Método libre de diazonio para obtener un intermediario indazol en la síntesis de amidas de ácido bicíclico 5-(trifluorometoxi)-1H-3-indazol carboxílico.

Un método para preparar el compuesto (3) que posee la fórmula:

que comprende:

(a) reaccionar 5-trifluorometoxiisatina con un reactivo protector de cetona en un solvente para proporcionar un compuesto protegido de cetona;

(b) tratar el compuesto protegido de cetona del paso (a) con un reactivo aminador electrofílico en un solvente inerte para proporcionar un compuesto electrofílicamente aminado; y

(c) hidrolizar el compuesto electrofílicamente aminado del paso (b) bajo condiciones básicas para formar un intermediario de anillo abierto y tratar el intermediario con ácido acuoso para cerrar el anillo del intermediario y eliminar el reactivo protector de cetona para proporcionar (3).

Método libre de diazonio para obtener un intermediario indazol en la síntesis de amidas de ácido bicíclico 5 (trifluorometoxi) -1H-3-indazol carboxílico Campo de la invención La presente invención proporciona nuevos métodos para la preparación de ácido 5 - (trifluorometoxi) -1H-3-indazol carboxílico (3) , un precursor útil para la preparación de diversas amidas bicíclicas de fórmula (1) , que son activas como agonistas y agonistas parciales del receptor nicotínico α-7. Los compuestos de Fórmula (1) están siendo estudiados para su uso en el tratamiento de condiciones de enfermedad asociadas con los receptores nicotínicos de acetilcolina defectuosos o que funcionan mal, especialmente del cerebro, tales como para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia, así como otros trastornos psiquiátricos y trastornos neurológicos. Los presentes métodos son útiles para preparar el compuesto (3) en niveles de gran escala.

Antecedentes de la invención Las amidas indazol bicíclicas de fórmula (1) se describen en WO 2005/063767, WO 2005/092890, WO 2005/111038, WO 2006/001894 y WO 2006/069097

en el que 25 R1 es en el que R2 es H, o alquilo C1-4 (por ejemplo, CH3) que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I,

CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , NR4R5, o combinaciones de los mismos; R4 y R5 son cada uno independientemente H o Ar, Ar-alquilo C1-4, Het, alquilo C1-4 (por ejemplo, CH3) , cicloalquilo C3-8 (por ejemplo, ciclopropilo) , o cicloalquiloalquilo C4-8 (por ejemplo, ciclopropilmetilo) , cada uno de los cuales está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , monoalquilamino, dialquilamino (por ejemplo, dietilamino) ,

cicloalquilo C3-8, o combinaciones de los mismos, y m es 1, 2 o 3;o en el que R6 a R14 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-4 (por ejemplo, CH3) que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , Ar (por ejemplo, fenilo) o combinaciones de los mismos, alquenilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , Ar (por ejemplo, fenilo) o combinaciones de los mismos, alquinilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono (por ejemplo, OCH3) , o Ar (por ejemplo, fenilo) o combinaciones de los mismos, cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está sustituido o sin sustituir una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilo) , cicloalquiloalquilo que tiene de 4 a 16, preferiblemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está sustituido o sin sustituir en la porción cicloalquilo y/o en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o combinaciones de los mismos (por ejemplo, ciclopentilometilo, ciclopropilmetilo, etc.) , Ar-alquilo (por ejemplo, bencilo) , o Het-alquilo (por ejemplo, tienilmetilo) ; en los que Ar es un grupo arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido o sin sustituir una o más veces por

alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno (F, Cl, Br, o I, preferiblemente F o Cl) , amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alqueniloxi que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, acilamido (por ejemplo, acetamido) , aciloxi (por ejemplo, acetoxi) , tioalquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, sulfo, sulfonilamino, Het, cicloalquilamino en el que el grupo cicloalquilo posee de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno (F, Cl, Br, o I, preferiblemente F o Cl) , alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, ariloxi en el que la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) y está opcionalmente sustituido por halógeno (F, Cl, Br, o I, preferiblemente F o Cl) , alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de

carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, tioarilo en el que la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, fenilo, naftilo, bifenilo) y está opcionalmente sustituido por halógeno (F, Cl, Br, o l, preferiblemente F o Cl) , alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que posee de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, cicloalquiloxi en el que el grupo cicloalquilo posee de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno (F, Cl, Br, o I, preferiblemente F o Cl) , alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, o

combinaciones de los mismos;

Ar-alquilo es un grupo arilalquileno (por ejemplo, bencilo, fenetilo, fenpropilo) en el que la porción alquileno contiene de 1 a 4 átomos de carbono y está sustituida o sin sustituir una o más veces por halógeno (F, Cl, Br, o I, preferiblemente F o Cl) , alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, y la porción arilo es Ar tal como se ha definido anteriormente; y

Het es un grupo heterocíclico, que está totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que posee de 5 a 10 átomos en el anillo en que al menos 1 átomo del anillo es un átomo de N, O o S, que está sustituido o sin sustituir una o más veces por

alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno (F, Cl, Br, o I, preferiblemente F o Cl) , amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alqueniloxi que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilometilo, alquilaminocarbonilo, acilamido (por ejemplo, acetamido) , aciloxi (por ejemplo, acetoxi) , tioalquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, sulfo, sulfonilamino, cicloalquilamino en el que el grupo cicloalquilo posee de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno (F, Cl, Br, o I, preferiblemente F o Cl) , alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono,... [Seguir leyendo]

1. Un método para preparar el compuesto (3) que posee la fórmula:

que comprende:

(a) reaccionar 5-trifluorometoxiisatina con un reactivo protector de cetona en un solvente para proporcionar un 10 compuesto protegido de cetona;

(b) tratar el compuesto protegido de cetona del paso (a) con un reactivo aminador electrofílico en un solvente inerte para proporcionar un compuesto electrofílicamente aminado; y

(c) hidrolizar el compuesto electrofílicamente aminado del paso (b) bajo condiciones básicas para formar un

intermediario de anillo abierto y tratar el intermediario con ácido acuoso para cerrar el anillo del intermediario y 15 eliminar el reactivo protector de cetona para proporcionar (3) .

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el reactivo protector de cetona del paso (a) es HC (OEt) 3/EtOH.

3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto protegido de cetona del paso (a) es 3, 3dietoxi-5-trifluoromethoxisatina.

4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto protegido de cetona en el paso (a) se prepara mediante el calentamiento a reflujo de una mezcla de 5-trifluorometoxisatina, una resina de intercambio de 25 cationes, HC (OEt) 3, y etanol absoluto.

5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el reactivo aminador electrofílico en el paso (b) es 4nitrobenzoil O-hidroxilamina.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto electrofílicamente aminado en el paso (b) es N-amino-3, 3- diethoxi-5-trifluorometoxisatina.

7. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto electrofílicamente aminado en el paso (b) se prepara mediante la mezcla secuencial de 3, 3-dietoxi-5-trifluorometoxisatina y N-metilopirrolidona, añadiendo a la mezcla una solución de terc-butóxido de potasio en tetrahidrofurano a <25 °C, y después añadiendo a la mezcla 4nitrobenzoil O-hidroxilamina en N-metilopirrolidona.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la hidrólisis bajo condiciones básicas del paso (c) se lleva a cabo con hidróxido sódico acuoso.

9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento del intermediario con ácido acuoso del paso (c) se lleva a cabo con ácido acético acuoso a <5 °C.

10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el compuesto de formula (3)

reacciona con una bicicloamina de fórmula R1-H en presencia de un reactivo de acoplamiento a péptido, para proporcionar un compuesto de fórmula (1)

en la que R1 es

5 en la que R2 es H, o alquilo C1-4 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NR4R5, o combinaciones de los mismos; R4 y R5 son cada uno independientemente H o Ar, Ar-alquilo C1-4, Het, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, o

10 cicloalquiloalquilo C4-8, cada uno de los cuales está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo C3-8, o

combinaciones de los mismos,

y

m es 1, 2 o 3;

o

15 R1 es A1, en la que A1 es

en el que R6 a R14 son cada uno, independientemente, H, alquilo C1-4 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, Ar o combinaciones de los mismos, alquenilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, alcoxi con 1 a 4

átomos de carbono, Ar o combinaciones de los mismos, alquinilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, o Ar o combinaciones de los mismos, cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está sustituido o sin sustituir una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,

alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, cicloalquiloalquilo que tiene de 4 a 16, preferiblemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está sustituido o sin sustituir en la porción cicloalquilo y/o en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o combinaciones de los mismos, Ar-alquilo, o Het-alquilo;

en los que Ar es un grupo arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido o sin sustituir una o más veces por

alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino,

ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alqueniloxi que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, acilamido (por ejemplo, acetamido) , aciloxi (por ejemplo, acetoxi) , tioalquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, sulfo, sulfonilamino, Het, cicloalquilamino en el que el grupo cicloalquilo posee de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, ariloxi en el que la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, tioarilo en el que la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que posee de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, cicloalquiloxi en el que el grupo cicloalquilo posee de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, o combinaciones de los mismos;

Ar-alquilo es un grupo arilalquileno en el que la porción alquileno contiene de 1 a 4 átomos de carbono y está sustituida o sin sustituir una o más veces por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, y la porción arilo es Ar tal como se ha definido anteriormente; y

Het es un grupo heterocíclico, que está totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que posee de 5 a 10 átomos en el anillo en que al menos 1 átomo del anillo es un átomo de N, O o S, que está sustituido o sin sustituir una o más veces por

alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono,

alqueniloxi que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilometilo, alquilaminocarbonilo, acilamido, aciloxi, tioalquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, sulfo, sulfonilamino, cicloalquilamino en el que el grupo cicloalquilo posee de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, grupo arilalquileno en el que la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y la porción alquileno contiene de 1 a 4 átomos de carbono y está sustituida o sin sustituir una o más veces por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, ariloxi en el que la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de C, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, tioarilo en el que la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, cicloalquiloxi en el que el grupo cicloalquilo posee de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, grupo heterocíclico, que está totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que posee de 5 a 10 átomos en el anillo en que al menos 1 átomo del anillo es un átomo de N, O o S, que está sustituido o sin sustituir una o más veces por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, grupo heterocíclico-alquilo, en el que la porción heterocíclica está totalmente saturada, parcialmente saturada o totalmente insaturada, que posee de 5 a 10 átomos en el anillo en que al menos 1 átomo del anillo es un átomo de N, O o S, y en la porción alquilo es un grupo alquileno que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, en la que dicho grupo heterocíclico-alquilo está sustituido o sin sustituir una o más veces por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, o combinaciones de los mismos;

R15 y R16 son cada uno independientemente H,

Ar, Ar-alquilo, Het, alquilo C1-4 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo C3-8, o combinaciones de los mismos, cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está sustituido o sin sustituir una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos, alquenilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, Ar o combinaciones de los mismos, o alquinilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, o Ar o combinaciones de los mismos;

R17 es H, alquilo C1-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NR15R16, SH, SR15, SOR16, cicloalquilo C3-8, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het, o combinaciones de los mismos, alquenilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NR15R16, SH, SR15, SOR15, cicloalquilo C3-8, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het, o combinaciones de los mismos, alquinilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NR15R16, SH, SR15, SOR15, cicloalquilo C3-8, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het, o combinaciones de los mismos, cicloalquilo C3-8 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, l, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NR15R16, SH, SR15, SOR15, cicloalquilo C3-8 no sustituido, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het,

o combinaciones de los mismos, cicloalquiloalquilo C4-8 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NR15R16, SH, SR15, SOR15, cicloalquilo C3-8 no sustituido, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,

m es como se ha descrito anteriormente; y

o es 1 o 2;

o R1 es en el que m es como se ha descrito anteriormente.

11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicacions 1 a 9, en el que el compuesto de fórmula (3) se convierte en su correspondiente cloruro de ácido, que reacciona con una bicicloamina de fórmula R1-H en presencia en el que R1 es en la que R2 es H, o alquilo C1-4 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NR4R5, o combinaciones de los mismos; R4 y R5 son cada uno independientemente H o Ar, Ar-alquilo C1-4, Het, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-8, o cicloalquiloalquilo C4-8, cada uno de los cuales está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo C3-8, o combinaciones de los mismos, y m es 1, 2 o 3;

o en el que R6 a R14 son cada uno, independientemente,

H, alquilo C1-4 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, Ar o combinaciones de los mismos, alquenilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, Ar o combinaciones de los mismos,

alquinilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, o Ar o combinaciones de los mismos, cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está sustituido o sin sustituir una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos,

cicloalquiloalquilo que tiene de 4 a 16, preferiblemente de 4 a 12 átomos de carbono, que está sustituido o sin sustituir en la porción cicloalquilo y/o en la porción alquilo una o más veces por halógeno, oxo, ciano, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4 o combinaciones de los mismos, Ar-alquilo, o Het-alquilo;

en los que Ar es un grupo arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono que está sustituido o sin sustituir una o más veces por

alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono,

alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino, ciano,

hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alqueniloxi que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, alquilaminocarbonilo, acilamido (por ejemplo, acetamido) , aciloxi (por ejemplo, acetoxi) , tioalquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, sulfo, sulfonilamino, Het, cicloalquilamino en el que el grupo cicloalquilo posee de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, ariloxi en el que la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, tioarilo en el que la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que posee de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, cicloalquiloxi en el que el grupo cicloalquilo posee de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, o

combinaciones de los mismos; Ar-alquilo es un grupo arilalquileno en el que la porción alquileno contiene de 1 a 4 átomos de carbono y está sustituida o sin sustituir una o más veces por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, y la porción arilo es Ar tal como se ha definido anteriormente; y Het es un grupo heterocíclico, que está totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que posee de 5 a 10 átomos en el anillo en que al menos 1 átomo del anillo es un átomo de N, O o S, que está sustituido o sin sustituir una o más veces por

alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, amino, ciano, hidroxilo, nitro, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, hidroxialcoxi que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, alqueniloxi que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, monoalquilamino que tiene de 1 a 8 átomos de carbono,

dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilometilo, alquilaminocarbonilo, acilamido, aciloxi, tioalquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfinilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilsulfonilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, oxo, sulfo, sulfonilamino, cicloalquilamino en el que el grupo cicloalquilo posee de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, arilo que contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, grupo arilalquileno en el que la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y la porción alquileno contiene de 1 a 4 átomos de carbono y está sustituida o sin sustituir una o más veces por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, ariloxi en el que la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de C, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, tioarilo en el que la porción arilo contiene de 6 a 10 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, cicloalquiloxi en el que el grupo cicloalquilo posee de 3 a 7 átomos de carbono y está opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, grupo heterocíclico, que está totalmente saturado, parcialmente saturado o totalmente insaturado, que posee de 5 a 10 átomos en el anillo en que al menos 1 átomo del anillo es un átomo de N, O o S, que está sustituido o sin sustituir una o más veces por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, grupo heterocíclico-alquilo, en el que la porción heterocíclica está totalmente saturada, parcialmente saturada o totalmente insaturada, que posee de 5 a 10 átomos en el anillo en que al menos 1 átomo del anillo es un átomo de N, O o S, y en la porción alquilo es un grupo alquileno que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, en la que dicho grupo heterocíclico-alquilo está sustituido o sin sustituir una o más veces por halógeno, alquilo que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alquilo halogenado que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, amino, monoalquilamino en el que en la porción alquilo posee de 1 a 8 átomos de carbono, dialquilamino en el que las porciones alquilo tienen cada una de 1 a 8 átomos de carbono, COR17, CSR17, ciano, hidroxilo, nitro, oxo, o tio, o combinaciones de los mismos;

R15 y R16 son cada uno independientemente H, Ar, Ar-alquilo,

Het,

alquilo C1-4 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4

átomos de carbono, monoalquilamino, dialquilamino, cicloalquilo C3-8, o combinaciones de los mismos,

5 cicloalquilo que tiene de 3 a 10, preferiblemente de 3 a 8 átomos de carbono, que está sustituido o sin sustituir una o más veces por halógeno, hidroxi, oxo, ciano, alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono,

alcoxi que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, o combinaciones de los mismos,

alquenilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, alcoxi con 1 a 4

átomos de carbono, Ar o combinaciones de los mismos, o

10 alquinilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, o Ar o combinaciones de los mismos; R17 es H,

alquilo C1-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NR15R16, SH, SR15, SOR16, cicloalquilo C3-8, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het, o

15 combinaciones de los mismos, alquenilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NR15R16, SH, SR15, SOR15, cicloalquilo C3-8, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het, o

combinaciones de los mismos,

20 alquinilo C3-6 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NR15R16, SH, SR15, SOR15, cicloalquilo C3-8, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het, o combinaciones de los mismos,

cicloalquilo C3-8 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, l, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NR15R16, SH, SR15, SOR15, cicloalquilo C3-8 no sustituido, SO2R15, SO2NR15R16, Ar, Het,

o combinaciones de los mismos,

25 cicloalquiloalquilo C4-8 que está sustituido o sin sustituir una o más veces por F, Cl, Br, I, CN, OH, alcoxi con 1 a 4 átomos de carbono, NR15R16, SH, SR15, SOR15, cicloalquilo C3-8 no sustituido, SO2R15, SO2NR15R16 ,

Ar, Het, o combinaciones de los mismos,

m es como se ha descrito anteriormente; y

o es 1 o 2;

30 o

R1 es

en el que m es como se ha descrito anteriormente.

12. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11, en el que el reactivo de acoplamiento es HBTU, HATU, o HOBt y EDCI.

13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 12, en el que la reacción de acoplamiento se realiza a temperatura ambiente.

14. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en el que R1 es (3S) -Azabiciclo[2.2.2]oct-345 ilo.

15. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en el que el compuesto de fórmula (1) es clorhidrato de N-