Método de tratamiento o profilaxis.

Uso de una cantidad eficaz de un antagonista de receptor de AT2,

que está opcionalmente en forma de unacomposición que comprende un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación deun medicamento para el tratamiento, la prevención o la atenuación de dolor neuropático en un sujeto;en el que el antagonista de receptor de AT2 se selecciona de compuestos representados por la fórmula (I):

en la que:

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquiloC1-6, alquilo C1-6 sustituido, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido, y heteroarilo, siempre que ambos deR1 y R2 no sean hidrógeno,

R4 se selecciona de un carboxilato, ácido carboxílico, sulfato, fosfato, sulfonamida, fosfonamida o amida,X se selecciona de CH, nitrógeno, azufre u oxígeno con la condición de que cuando X es azufre u oxígenouno de R1 o R2 está ausente,

Y se selecciona de azufre, oxígeno o N-RN, en el que RN se selecciona de H, alquilo C1-6, alquilo C1-6sustituido, arilo, arilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, alquilarilo C1-4, alquilarilo C1-4 sustituido, OH, oNH2,

G es un anillo heterocíclico, sustituido o no sustituido, homoaromático o insaturado, de cinco o seismiembros, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes sistemas de anillos.

Método de tratamiento o profilaxis

Campo de la invención Esta invención se refiere de manera general a compuestos que son útiles en la prevención y la mejora de signos y síntomas con un dolor neuropático. Más particularmente, la presente invención se refiere al uso de antagonistas de receptor de angiotensina II 2 (receptor de AT2) de fórmula (I) para el tratamiento de dolor neuropático, en animales vertebrados y particularmente en sujetos humanos. Los antagonistas de receptor de AT2 pueden proporcionarse solos o en combinación con otros compuestos tales como los que son útiles en el control de dolor neuropático.

Antecedentes de la invención Puede producirse dolor neuropático cuando los sistemas nerviosos periférico y/o central se sensibilizan tras una lesión en el sistema nervioso periférico o en el sistema nervioso central. Al contrario que el dolor inmediato (dolor nociceptivo) provocado por lesión tisular, el dolor neuropático puede desarrollarse o meses tras una lesión por traumatismo y con frecuencia es de larga duración o crónico. Además, el dolor neuropático puede producirse de manera espontánea o como resultado de estimulación que normalmente no es dolorosa. Los estados de dolor

neuropático se caracterizan por hiperestesia (sensibilidad potenciada a estímulos naturales) , hiperalgesia (sensibilidad anómala al dolor) , alodinia (dolor con la palpación extendido, caracterizado por hipersensibilidad a estímulos táctiles) y/o dolor de quemazón espontáneo.

La etiología del dolor neuropático es diversa e incluye tanto traumatismo como enfermedad. Por ejemplo, el

aplastamiento o la compresión de nervios por traumatismo y la lesión por traumatismo en el cerebro o la médula espinal son causas comunes de dolor neuropático. Además, las lesiones nerviosas por traumatismo también pueden provocar la formación de neuroma, en el que se produce dolor como resultado de regeneración nerviosa aberrante. Además, se provoca dolor neuropático relacionado con el cáncer cuando el crecimiento tumoral comprime de manera dolorosa nervios adyacentes, el cerebro o la médula espinal. El dolor neuropático también está asociado con enfermedades sistémicas tales como diabetes, alcoholismo, herpes zóster, SIDA/VIH, sífilis y varias otras enfermedades autoinmunitarias.

Aunque hay remedios eficaces para tratar el dolor nociceptivo, con frecuencia el dolor neuropático es resistente a las terapias farmacológicas disponibles. Además, las terapias actuales tienen graves efectos secundarios incluyendo, 35 por ejemplo, cambios cognitivos, sedación, náuseas y, en el caso de fármacos narcóticos, tolerancia y dependencia. Muchos pacientes que padecen dolor neuropático son ancianos o tienen otros estados médicos que limitan particularmente su capacidad para tolerar los efectos secundarios asociados con la terapia farmacológica disponible.

Por consiguiente, existe una necesidad de proporcionar agentes que sean eficaces para tratar y/o prevenir los 40 síntomas dolorosos asociados con dolor neuropático y con menos efectos secundarios no deseados.

Sumario de la invención A pesar de intensas investigaciones sobre el papel biológico del receptor de angiotensina II tipo 2 (receptor de AT2)

que abarcan más de 15 años y más de 2000 publicaciones, no hay evidencias claras de una utilidad terapéutica para este receptor (véase, por ejemplo, la reciente revisión de Steckelings et al. 2005, Peptides 26:1401-1409) . Sin embargo, sorprendentemente, los presentes inventores han descubierto que los antagonistas de receptor de AT2 son eficaces en la prevención o atenuación del dolor neuropático. Por tanto, en un aspecto la invención proporciona el uso de una cantidad eficaz de un antagonista de receptor de AT2 representado por la fórmula (I) en la fabricación de 50 un medicamento para el tratamiento de dolor neuropático; para atenuar dolor neuropático; o para producir analgesia en un sujeto que tiene, o tiene riesgo de desarrollar, dolor neuropático.

El antagonista de receptor de AT2 se administra de manera adecuada en forma de una composición que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. La composición puede administrarse mediante inyección, 55 mediante aplicación tópica o por vía oral incluyendo modos de administración de liberación sostenida, a lo largo de un periodo de tiempo y en cantidades que son eficaces para tratar o prevenir el dolor neuropático. En algunas realizaciones, el dolor neuropático resulta de una enfermedad de los nervios. En otras realizaciones, el dolor neuropático resulta de una enfermedad sistémica. En realizaciones específicas, el dolor neuropático es dolor neuropático periférico, especialmente el siguiente a lesión nerviosa mecánica o lesión nerviosa bioquímica tal como 60 neuropatía diabética dolorosa (NDD) o un estado relacionado.

Un antagonista de receptor de AT2 que puede usarse en la invención se selecciona de compuestos, y sus sales farmacéuticamente compatibles, representados por la fórmula (I) :

en la que:

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido, y heteroarilo, siempre que ambos de R1 y R2 no sean hidrógeno,

R4 se selecciona de un carboxilato, ácido carboxílico, sulfato, fosfato, sulfonamida, fosfonamida o amida, 10 X se selecciona de CH, nitrógeno, azufre u oxígeno con la condición de que cuando X es azufre u oxígeno uno de R1

o R2 está ausente,

Y se selecciona de azufre, oxígeno o N-RN, en el que RN se selecciona de H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, arilo, 15 arilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, alquilarilo C1-4, alquilarilo C1-4 sustituido, OH, o NH2,

G es un anillo heterocíclico, sustituido o no sustituido, homoaromático o insaturado, de cinco o seis miembros, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes sistemas de anillos:

en los que el símbolo “*” indica el enlace compartido entre los anillos condensados “A” y “G”, 25 R5

se selecciona de H, alquilo C1-6, fenilo, fenilo sustituido, alquilo C1-6 sustituido, alcoxilo C1-6, o alcoxilo C1-6 sustituido,

R6 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 30 sustituido, fenilo, feniloxilo, bencilo, benciloxilo, bencilamino, bifenilo, bifenilo sustituido, bifeniloxilo, bifeniloxilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, siempre que uno de R6 o R8 no sea hidrógeno, y

R7 se selecciona de fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, bifenilo, bifenilo sustituido, bifenilmetileno, bifenilmetileno sustituido, naftilo, naftilo sustituido, naftilmetileno, y naftilmetileno sustituido. 35

Breve descripción de los dibujos La figura 1 es una representación gráfica que muestra que las dosis de bolo individual de PD-123.319 intravenoso (i.v.) (0, 1 y 0, 3 mg/kg) producen de manera dependiente de la dosis (A) alivio de alodinia táctil en la pata trasera 40 ipsilateral de ratas CCI (n=2) y (B) anti-nocicepción en la pata trasera contralateral de los mismos animales.

La figura 2 es una representación gráfica que muestra que las dosis de bolo individual de PD-123.319 intraperitoneal (i.p.) (1-10 mg/kg) producen de manera dependiente de la dosis (A) alivio de alodinia táctil en la pata trasera ipsilateral de ratas CCI (n=3-4) y (B) anti-nocicepción en la pata trasera contralateral de los mismos animales. En 45 cambio, la administración i.p. de dosis de bolo individual de vehículo no produjo anti-alodinia o anti-nocicepción significativas en las patas traseras ipsilateral y contralateral respectivamente.

La figura 3 es una representación gráfica que muestra que las dosis de bolo individual de L-159.686 i.v. (0, 1 - 0, 3

mg/kg) producen de manera dependiente de la dosis (A) alivio de alodinia táctil en la pata trasera ipsilateral de ratas CCI (n=2) y (B) anti-nocicepción en la pata trasera contralateral de los mismos animales.

La figura 4 es una representación gráfica que muestra que las dosis de bolo individual de PD-123.319 i.p. (0, 3

3, 0 mg/kg) produce alivio dependiente de la dosis de alodinia táctil en las patas traseras de ratas diabéticas por STZ (n=4) . En cambio, dosis de bolo individual de vehículo i.p. no produjeron alivio significativo de alodinia táctil en las patas traseras de ratas diabéticas por STZ.

La figura 5 es una representación gráfica que muestra que las dosis i.p. de bolo individual de PD-121.981 (0, 0013 μg/kg) producen alivio dependiente de la dosis de alodinia táctil en ratas diabéticas... [Seguir leyendo]

1. Uso de una cantidad eficaz de un antagonista de receptor de AT2, que está opcionalmente en forma de una composición que comprende un portador y/o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, la prevención o la atenuación de dolor neuropático en un sujeto;

en el que el antagonista de receptor de AT2 se selecciona de compuestos representados por la fórmula (I) :

en la que:

R1 y R2 se seleccionan independientemente de H, bencilo, bencilo sustituido, fenilo, fenilo sustituido, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido, y heteroarilo, siempre que ambos de 15 R1 y R2 no sean hidrógeno,

R4 se selecciona de un carboxilato, ácido carboxílico, sulfato, fosfato, sulfonamida, fosfonamida o amida,

X se selecciona de CH, nitrógeno, azufre u oxígeno con la condición de que cuando X es azufre u oxígeno 20 uno de R1 o R2 está ausente,

Y se selecciona de azufre, oxígeno o N-RN, en el que RN se selecciona de H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, arilo, arilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, alquilarilo C1-4, alquilarilo C1-4 sustituido, OH, o NH2,

G es un anillo heterocíclico, sustituido o no sustituido, homoaromático o insaturado, de cinco o seis miembros, incluyendo, pero sin limitarse a, los siguientes sistemas de anillos:

en los que el símbolo “*” indica el enlace compartido entre los anillos condensados “A” y “G”,

R5 se selecciona de H, alquilo C1-6, fenilo, fenilo sustituido, alquilo C1-6 sustituido, alcoxilo C1-6, o alcoxilo C135 6 sustituido,

R6 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 sustituido, fenilo, feniloxilo, bencilo, benciloxilo, bencilamino, bifenilo, bifenilo sustituido, bifeniloxilo, bifeniloxilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, siempre que uno de R6 o R8 no sea hidrógeno, y

R7

se selecciona de fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, bifenilo, bifenilo sustituido, bifenilmetileno, bifenilmetileno sustituido, naftilo, naftilo sustituido, naftilmetileno, y naftilmetileno sustituido,

o una sal farmacéuticamente compatible del mismo. 45

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista de receptor de AT2 se selecciona de compuestos, o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos, representados por la fórmula (IX) :

5

en la que:

X se selecciona de CH o nitrógeno,

10 R1 y R2 se seleccionan independientemente de fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, alquilo C1

6, alquilo C1-6 sustituido, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido y heteroarilo,

R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, fenilo, fenilo sustituido, alquilo C1-6 sustituido, alcoxilo C1-6, y

alcoxilo C1-6 sustituido, y

15

R7 se selecciona de se selecciona de fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, bifenilo, bifenilo

sustituido, bifenilmetileno, bifenilmetileno sustituido, naftilo, naftilo sustituido, naftilmetileno y naftilmetileno

sustituido.

20 3. Uso según la reivindicación 1, en el que el antagonista de receptor de AT2 se selecciona de compuestos, o

sales farmacéuticamente compatibles de los mismos, representados por la fórmula (X) :

en la que:

X se selecciona de CH o nitrógeno,

R1 y R2 se seleccionan independientemente de fenilo, fenilo sustituido, bencilo, bencilo sustituido, alquilo C130 6, alquilo C1-6 sustituido, cicloalquilo C3-6, cicloalquilo C3-6 sustituido y heteroarilo, y

R6 y R8 se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 sustituido, fenilo, feniloxilo, bencilo, benciloxilo, bencilamino, bifenilo, bifenilo sustituido, bifeniloxilo, bifeniloxilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, siempre que uno de R6 o R8 no sea hidrógeno.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en el que el antagonista de receptor de AT2 se selecciona de compuestos, o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos, representados por la fórmula (IX) , en la que R1 y R2 son fenilo, X es CH, R5 es hidrógeno o alquilo C1-4, y R7 se selecciona de bencilo sustituido.

5. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 4, en el que el antagonista de receptor de AT2 se selecciona de compuestos, o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos, representados por la fórmula (IX) , R5 es hidrógeno y R7 se selecciona de 4- (N, N-dimetilamino) -3-metilbencilo, 4-metoxi-3metilbencilo, 4-amino-3-metilbencilo.

6. Uso según la reivindicación 3, en el que el antagonista de receptor de AT2 se selecciona de compuestos, o sales farmacéuticamente compatibles de los mismos, representados por la fórmula (X) , en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de fenilo o fenilo sustituido, X es CH, R4 es un ácido carboxílico, R6 se selecciona de alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido, alcoxilo C1-6, alcoxilo C1-6 sustituido, fenilo, feniloxilo, y R8 se selecciona de H, fenilo, feniloxilo, bencilo, benciloxilo, bencilamino, bifenilo, bifenilo sustituido, bifeniloxilo, bifeniloxilo sustituido, naftilo, y naftilo sustituido.

7. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el antagonista de receptor de AT2 se administra en forma de una composición que comprende un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.

8. Uso según la reivindicación 7, en el que la composición se administra mediante una vía seleccionada de inyección, aplicación tópica o la vía oral, a lo largo de un periodo de tiempo y en una cantidad que es eficaz para tratar o prevenir el dolor neuropático.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el dolor neuropático es dolor neuropático periférico. 15

10. Uso según la reivindicación 9, en el que el dolor neuropático periférico resulta de lesión nerviosa mecánica o lesión nerviosa bioquímica.

11. Uso según la reivindicación 9, en el que el dolor neuropático periférico resulta de neuropatía diabética 20 dolorosa (NDD) o un estado relacionado.

12. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el antagonista de receptor de AT2 se selecciona de:

ácido 2- (difenil) -5-benciloxi-6-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (PD-126.055) o un enantiómero del mismo;

ácido S (+) -1-[[4-dimetilamino) -3-metilfenil]metil]-5- (difenilacetil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-imidazo-{4, 5c]-piridin6-carboxílico (PD-123.319) ; y

ácido S (+) -1-[[4-metoxi-3-metilfenil]metil]-5- (difenilacetil) -4, 5, 6, 7-tetrahidro-1H-imidazo (4, 5c) piridin-6carboxílico (PD-121.981) .

13. Uso según la reivindicación 12 en el que el antagonista de receptor de AT2 es:

ácido 2- (difenil) -5-benciloxi-6-metoxi-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico (PD-126.055) o un enantiómero del mismo.