Metilación de compuestos indol utilizando carbonato de dimetilo.
Un proceso para la fabricación de un compuesto indol metilado de la fórmula I**Fórmula*+
en la que R1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno,
alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, -OCH3, -NO2, -CHO,-CO2CH3, y-CN, y R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, -CO2CH3, -CN, -CHO, -NH2, -N(alquiloC1-C6)2, -(CH2)nCOOH, y-(CH2)nCN, donde n es un número entero de 1 a 4, ambos inclusive, o un compuesto de lafórmula I en la que R1 es en la posición 6 y R2 es hidrógeno, o un compuesto de la fórmula I en la que R2 esacetonitrilo y R1 es hidrógeno, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:**Fórmula**
en la que R1 y R2 son como anteriormente, con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3)y / o bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) como catalizador de transferencia de fase, y a una temperatura entre 120°C y 134 °C a presión ambiente, o un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula:**Fórmula**
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:**Fórmula**
con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y a una temperatura entre 120 °C y 134 °Ca temperatura ambiente presión,
o un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula:**Fórmula**
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2001/004113.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE, 124 4070 BASEL SUIZA.
Inventor/es: JIANG,XINGLONG.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07B61/00 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07B PROCESOS GENERALES DE QUIMICA ORGANICA; SUS APARATOS (preparación de ésteres de ácidos carboxílicos por telomerización C07C 67/47; procesos para la preparación de compuestos macromoleculares, p.ej. telomerzación C08F, C08G). › Otros procesos generales.
- C07D209/08 C07 […] › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 209/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros, condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono e hidrógeno, directamente unidos a los átomos de carbono del heterociclo.
- C07D209/12 C07D 209/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
- C07D209/18 C07D 209/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo sumo un enlace a halógeno, p.ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D209/24 C07D 209/00 […] › con un radical alquilo o cicloalquilo unido al átomo de nitrógeno del ciclo.
- C07D209/42 C07D 209/00 […] › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D403/14 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › que contiene tres o más heterociclos.
PDF original: ES-2450569_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Metilación de compuestos indol utilizando carbonato de dimetilo La invención se refiere a la utilización de carbonato de dimetilo ("DMC") para la N-metilación de compuestos indol.
El compuesto 3- (1-metilindol-3-il) -4- (1-metil-6-nitroindol-3-il) -1H-pirrol-2, 5-diona es un inhibidor selectivo de la proteína quinasa C ("PKC") y es útil como un agente antimitótico para el tratamiento oral de tumores sólidos, así como el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como la artritis reumatoide. Este compuesto se describe en 10 la patente de EE.UU. N º 5.057.614. Una ruta sintética para la preparación de este compuesto utiliza yoduro de metilo como un agente de metilación (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. N º 6.048.887, que muestra el uso de yoduro de metilo para la N-metilación de un indol para sintetizar compuestos similares) . Desafortunadamente, el yoduro de metilo es altamente tóxico y tiene un punto de ebullición bajo. La liberación de yoduro de metilo en el aire está muy restringida. Por consiguiente, existe una necesidad de métodos ecológicos para la metilación de compuestos indol.
El documento FR 2478639 se refiere a la metilación de un compuesto indol específico. El documento PE 0 208 622 se refiere a un proceso para la preparación de derivados de N-metilo de la ergolina.
El siguiente esquema muestra un método para la preparación de 3- (1-metil-3-indolil) -4- (1-metil-6-nitro-3-indolil) -1Hpirrol-2, 5-diona.
Los agentes de metilación comunes, tales como haluros de metilo (MeX, X=Cl, Br, I) y sulfato de dimetilo ("DMS") ,
pueden utilizarse para metilar O-, C- y N- en condiciones de reacción suaves. Sin embargo, como se ha descrito anteriormente para el yoduro de metilo, estos agentes plantean problemas graves desde el punto de vista medioambiental y seguridad del proceso. Por otra parte, el carbonato de dimetilo es un agente de metilación comparativamente seguro, no tóxico y respetuoso con el medio ambiente. Los subproductos de su uso, metanol y dióxido de carbono, no están asociados con problemas de eliminación. Por otra parte, para la fabricación de agentes antimitóticos de la clase anterior, que requieren dos metilaciones en el anillo indol, la necesidad es doble. Aunque se ha descrito (Tondo, P., Selva, M., y Bomben, A., Org. Synth. 1998, 76, 169) que DMC se puede utilizar para metilar la posición alfa de un arilacetonitrilo, en ninguna parte se ha sido sugerido el uso de DMC para la metilación de compuestos que contienen el anillo indol, y mucho menos la N-metilación de los anillos de indol.
Desafortunadamente, el uso de DMC en los procesos de la técnica anterior normalmente requiere altas temperaturas de reacción, (> 180 °C) , un autoclave de acero inoxidable, de alta presión, y un gran exceso de carbonato de dimetilo (como disolvente y agente de metilación) . Con la ayuda de catalizadores, se pueden utilizar temperaturas de reacción más bajas (100 °C) . Sin embargo, dichos catalizadores (por ejemplo, éter corona) son generalmente muy tóxicos y se requieren cámaras de reacción a presión.
El uso inventivo de carbonato de dimetilo para la N-metilación de un anillo indol forma parte de la presente invención y se da a conocer en la solicitud de patente europea WO 01 / 46178.
Por lo tanto, la presente invención satisface una necesidad en la técnica de un proceso ecológico para la metilación del átomo de nitrógeno en un compuesto de indol en condiciones que no requieren alta presión o temperatura.
La presente invención proporciona un proceso para la fabricación de un compuesto indol metilado de fórmula I
en la que R1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, -OCH3, -NO2, -CHO, -CO2CH3, y -CN, y R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, -CO2CH3, -CN, -CHO, -NH2, -N (alquilo C1-C6) 2, - (CH2) nCOOH, y - (CH2) nCN, donde n es un número entero de 1 a 4, ambos inclusive. El procedimiento comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:
en el que R1 y R2 son como anteriormente, con carbonato de dimetilo en presencia de una base o catalizador adecuado a presión ambiente como se define en la reivindicación 1.
La presente solicitud también proporciona un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I en la que R1 es nitro y en la posición 6, R2 es hidrógeno. La presente solicitud también proporciona un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula I en la que R1 es hidrógeno, R2 es acetonitrilo.
Por otra parte, la presente solicitud proporciona un procedimiento descrito en los Ejemplos 1-4 y 6-19.
En la presente descripción, el término "alquilo", solo o en combinación, significa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada con 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo C1-C6 de cadena recta y ramificada son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, los pentilos isoméricos, y los hexilos isoméricos.
El término "alquenilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo como se ha definido para alquilo que tiene al menos un doble enlace olefínico (incluyendo por ejemplo, vinilo, alilo y butenilo) .
La reacción ocurre a una temperatura entre 120 °C y 134 °C, más preferiblemente entre 126 °C y 130 °C.
Se prefiere que la reacción ocurra en presencia de un disolvente, tal como N, N-dimetilformamida y 1-metil-2pirrolidinona, el disolvente más preferido es N, N-dimetilformamida.
Favorablemente, la reacción ocurre en presencia de un catalizador de transferencia de fase, tal como bromuro de tetrabutilamonio o 18-corona-6, el catalizador más favorable es bromuro de tetrabutilamonio. Los catalizadores de transferencia de fase son conocidos en la técnica y por ejemplo, se describen en Surv. Prog. Chem. 9, 1-54 (1980) ; Chem. Unserer Zeit 12, 161-168 (1978) ; Makosza, en Scheffold, Modem Synthetic Methods, Bd. 1, S. 7-100, Frankfurt: Salle u. Sauerländer 1976. Polymer 20, 1048 ff. (1979) . Angew. Chem. 91, 464-472 (1979) .
El proceso puede implicar hacer reaccionar en presencia de carbonato de potasio.
Por supuesto, la reacción puede ocurrir en la presencia tanto de ambos catalizadores carbonato de potasio y bromuro de tetrabutilamonio.
El tiempo de reacción puede variar, pero se determina fácilmente por el experto en la materia. Los tiempos de reacción favorables están entre 0, 75 horas y 36 horas, preferiblemente entre 1 hora y 26 horas, y más preferiblemente entre 1 hora y 10 horas.
Los compuestos preferibles incluyen aquellos en los que R1 está en la posición 6 y R2 es hidrógeno (R1 es preferiblemente nitro) y aquellos en los que R1 es hidrógeno y R2 es acetonitrilo.
La presente invención concierne también al uso del procedimiento descrito anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula I y para la preparación de 3- (1-metilindol-3-il) -4- (1-metil-6-nitroindol-3-il) -1H-pirrol-2, 5-diona.
Especialmente la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de 3- (1-metilindol-3-il) -4- (1-metil-6nitroindol-3-il) -1H-pirrol-2, 5-diona que comprende
a) una metilación del átomo de nitrógeno en un compuesto de indol en la que R1 está en la posición 6 y R2 es 30 hidrógeno como se acaba de describir; seguido de b) una reacción del compuesto de fórmula I
con (COCl) 2 para obtener un compuesto de fórmula II,
y c) acoplar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III
Finalmente, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula I preparado mediante el procedimiento tal 45 como se acaba de describir y se reivindica.
La invención se describe a continuación en términos de sus realizaciones preferidas. Estas realizaciones se exponen para ayudar en la comprensión de la invención pero no deben interpretarse como limitantes.
El proceso de la N-metilación en cuestión normalmente requiere sólo 2, 2 equivalentes de carbonato de dimetilo, una temperatura razonable, y presión ambiente. El término "presión ambiental" se utiliza en este documento para reflejar la presión atmosférica normal. Los procesos ejemplificados a continuación necesitan generalmente sólo cantidades catalíticas de bromuro de tetrabutilamonio ("TBAB") o 18-corona-6 sin el uso de una base. Alternativamente, o adicionalmente, puede utilizarse una base tal como hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, o carbonato de potasio. Tanto el carbonato de potasio como el TBAB se eliminan fácilmente del producto siguiendo un procedimiento de aislamiento que implica la adición de agua. Las cantidades catalíticas de TBAB o 18-corona-6, así como las cantidades apropiadas de base, por ejemplo hidróxido de potasio,... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un proceso para la fabricación de un compuesto indol metilado de la fórmula I
en la que R1 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C1-C6, -OCH3, -NO2, -CHO, -CO2CH3, y-CN, y R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo C1-C6, -CO2CH3, -CN, -CHO, -NH2, -N (alquilo C1-C6) 2, - (CH2) nCOOH, y- (CH2) nCN, donde n es un número entero de 1 a 4, ambos inclusive, o un compuesto de la fórmula I en la que R1 es en la posición 6 y R2 es hidrógeno, o un compuesto de la fórmula I en la que R2 es acetonitrilo y R1 es hidrógeno, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
en la que R1 y R2 son como anteriormente, con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y / o bromuro de tetrabutilamonio (TBAB) como catalizador de transferencia de fase, y a una temperatura entre 120 °C y 134 °C a presión ambiente, o un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y a una temperatura entre 120 °C y 134 °C a temperatura ambiente presión,
o un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y a una temperatura entre 120 °C y 134 °C a presión ambiente, o
un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y a una temperatura entre 120 °C y 134 °C a presión ambiente, o
un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y a una temperatura entre 120 °C y 134 °C a presión ambiente, o
un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y a una temperatura entre 120 °C y 134 °C 15 a presión ambiente, o
un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y a una temperatura entre 120 °C y 134 °C a presión ambiente, o
un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y a una temperatura entre 120 °C y 134 °C a presión ambiente, o
un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y a una temperatura entre 120 °C y 134 °C a presión ambiente, o
un proceso para la fabricación de un compuesto de la fórmula:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y a una temperatura entre 120 °C y 134 °C a presión ambiente, o
un proceso de fabricación para los compuestos de las fórmulas:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y a una temperatura entre 120 °C y 134 °C 15 a presión ambiente, o
un proceso de fabricación para los compuestos de las fórmulas:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y a una temperatura entre 120 °C y 134 °C a presión ambiente, o
un proceso de fabricación para los compuestos de las fórmulas:
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
con carbonato de dimetilo en presencia de carbonato de potasio (K2CO3) y a una temperatura entre 120 °C y 134 °C a presión ambiente.
2. El proceso de la reivindicación 1, en el que la reacción es a una temperatura entre 126 °C y 130 °C.
3. El proceso de las reivindicaciones 1 a 2, en el que la reacción se realiza en presencia de un disolvente seleccionado del grupo que consiste de N, N-dimetilformamida y 1-metil-2-pirrolidinona.
4. El proceso de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la reacción se realiza en presencia de N, N-dimetilformamida.
5. El proceso de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la reacción se realiza en presencia de carbonato de potasio y bromuro de tetrabutilamonio.
6. El proceso de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es en la posición 6 y R2 es hidrógeno.
7. El proceso de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 es nitro.
8. El proceso de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es hidrógeno y R2 es acetonitrilo.
9. Un procedimiento para la preparación de 3- (1-metilindol-3-il) -4- (1-metil-6-nitroindol-3-il) -1H-pirrol-2, 5-diona que comprende
d) una reacción como se define en las reivindicaciones 1 a 8, en el que R1 es en la posición 6 y R2 es hidrógeno; seguido por e) una reacción del compuesto de fórmula I
con (COCl) 2 para obtener un compuesto de fórmula II,
y f) el acoplamiento de un compuesto de fórmula II con un compuesto de la fórmula III
10. El uso de un proceso de las reivindicaciones 1 a 8 para la preparación de compuestos de fórmula I.
11. El uso de un proceso de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de 3- (1-metilindol-3-il) -4- (1-metil-6nitroindol-3-il) -1H-pirrol-2, 5-diona.
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