Metabolitos del inhibidor de cinasas Janus (R)-3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
Un compuesto seleccionado de:
3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3-hidroxiciclopentil)propanonitrilo;
3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(2-hidroxiciclopentil)propanonitrilo; y
3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3-(3-oxociclopentil)propanonitrilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/066658.
Solicitante: INCYTE CORPORATION.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: EXPERIMENTAL STATION, ROUTE 141 & HENRY CLAY ROAD, BUILDING E336 WILMINGTON, DE 19880 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: RODGERS,James D, ARVANITIS,Argyrios G, SHI,JACK GUOEN.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/519 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
- C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2448868_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona metabolitos activos de (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1il) -3-ciclopentilpropanonitrilo que modulan la actividad de cinasas Janus y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de cinasas Janus que incluyen, por ejemplo, enfermedades inmunorrelacionadas, trastornos de la piel, trastornos proliferativos mieloides, cáncer y otras enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las proteínas cinasas (PK) son un grupo de enzimas que regulan diversos procesos biológicos importantes que incluyen crecimiento, supervivencia y diferenciación celular, formación de órganos y m o rfogénesis, neovascularización, reparación y regeneración de tejido, entre otros. Las proteínas cinasas ejercen sus funciones fisiológicas mediante la catalización de la fosforilación de proteínas (o sustratos) y modulando así las actividades celulares de los sustratos en diversos contextos biológicos. Además de las funciones en tejidos/órganos normales, muchas proteínas cinasas también desempeñan funciones más especializadas en un receptor de enfermedades humanas que incluyen cáncer. Un subconjunto de proteínas cinasas (también denominadas proteínas cinasas oncogénicas) , cuando se desregulan, pueden producir formación y crecimiento tumoral, y adicionalmente contribuyen al mantenimiento y progresión tumoral (Blume-Jensen P y col., Nature 2001, 411 (6835) :355-365) . Hasta ahora, las proteínas cinasas oncogénicas representan uno de los mayores grupos y más atractivos de dianas de proteína para la intervención de cáncer y el desarrollo de fármacos.
La familia de las cinasas Janus (JAK) desempeña una función en la regulación dependiente de citocinas de la proliferación y función de células que participan en respuesta inmunitaria. Actualmente hay cuatro miembros de la familia JAK de mamífero conocidos: JAK1 (también conocida como cinasa Janus 1) , JAK2 (también conocida como cinasa Janus 2) , JAK3 (también conocida como leucocito de la cinasa Janus; JAKL; L-JAK y cinasa Janus 3) y TYK2 (también conocida como proteína tirosina cinasa 2) . Las proteínas JAK oscilan en tamaño de 120 a 140 kDa y comprenden siete dominios de homología de JAK (JH) conservados; uno de estos es un dominio de cinasa catalítico funcional, y el otro es un dominio pseudo-cinasa que posiblemente sirve de función reguladora y/o sirve de sitio de enlace para STAT (Scott, Godshall y col. 2002, arriba) .
El bloqueo de la transducción de señales al nivel de las cinasas JAK mantiene la promesa de desarrollar tratamientos para cánceres humanos. La inhibición de las cinasas JAK también se prevé que tenga beneficios terapéuticos en pacientes que padecen trastornos de la piel inmunitarios tales como psoriasis, y sensibilización de la piel. Por consiguiente, se buscan ampliamente inhibidores de cinasas Janus o cinasas relacionadas y varias publicaciones informan de clases eficaces de compuestos. Por ejemplo, ciertos inhibidores de JAK, que incluyen (R) 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo mostrados más adelante, se informan en la patente de EE.UU. nº de serie 11/637.545 presentada el 12 de diciembre de 2006.
Así, continuamente se necesitan agentes nuevos o mejorados que inhiban cinasas tales como cinasas Janus para desarrollar productos farmacéuticos nuevos y más eficaces para tratar cáncer y otras enfermedades. Los metabolitos, composiciones y procedimientos descritos en el presente documento están dirigidos hacia estas necesidades y otros fines.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado de:
3. (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1 H-pirazol-1-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (2-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; y
3. (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-oxociclopentil) propanonitrilo;
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además uno o más de los compuestos anteriores, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en forma sustancialmente aislada.
La presente invención proporciona además composiciones que comprenden un compuesto de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. 10
La presente invención proporciona además procedimientos de modulación de una actividad de JAK ex vivo que comprenden poner en contacto JAK con un compuesto de la presente invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además un compuesto de la invención, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un paciente. La presente invención proporciona además los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en un procedimiento para tratar el cuerpo humano o animal por terapia.
La presente invención proporciona además los compuestos de la invención, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en un procedimiento para tratar una o más de las enfermedades descritas en el presente documento.
La presente invención proporciona además el uso de los compuestos de la invención, o sales 25 farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la preparación de un medicamento para su uso en un procedimiento para tratar una o más de las enfermedades descritas en el presente documento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención proporciona, entre otros, compuestos que son metabolitos activos del inhibidor de JAK (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3-ciclopentilpropanonitrilo. Estos metabolitos modulan la actividad de una o más JAK y son útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades asociadas a expresión o actividad de JAK. Los metabolitos de la invención se indican en la siguiente Tabla 1. Las estructuras pretenden engloban todos los posibles estereoisómeros.
Tabla 1
Referencia Nombre Estructura
Metabolito 1 3- (4- (7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3 (3 hydroxycyclopentyl) propanenitrile
Metabolito 2 3- (4- (7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3- (2hydroxycyclopentyl) propanenitrile
Los metabolitos de la invención se aislaron de muestras de orina de rata o perro recogidas de estudios farmacocinéticos y toxicocinéticos del inhibidor de JAK (R) -3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3ciclopentilpropanonitrilo (Compuesto 1) . Como se muestra en la Tabla 2 y se detalla en el Ejemplo A, los metabolitos son inhibidores de JAK activos y potentes y tienen ventajosas propiedades relacionadas con fracciones libres significativamente mayores y mayor estabilidad metabólica en microsomas humanos en comparación con el compuesto 1. Estos datos sugieren que los presentes metabolitos pueden tener deseablemente una mayor semivida de eliminación en seres humanos que el compuesto 1.
En algunas realizaciones, los metabolitos de la invención están sustancialmente aislados. Por “sustancialmente aislados” se indica que el compuesto está al menos parcialmente o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en el compuesto de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 %, al menos aproximadamente el 97 %, o al menos aproximadamente el 99 % en peso del metabolito.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. Como se usa en el presente documento, “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a derivados de los compuestos desvelados en los que el compuesto parental se modifica convirtiendo un resto de ácido o base existente en su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos de ácido tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto parental formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto seleccionado de:
3. (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (2-hidroxiciclopentil) propanonitrilo; y 3- (4- (7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidin-4-il) -1H-pirazol-1-il) -3- (3-oxociclopentil) propanonitrilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que está sustancialmente aislado.
3. Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. La composición de la reivindicación 3 que es adecuada para administración por vía oral.
5. Un procedimiento de modular una actividad de JAK que comprende poner en contacto JAK ex vivo con un compuesto de la reivindicación 1, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, en el que dicha modulación es inhibidora.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en un paciente, en el que dicha enfermedad está asociada a actividad de JAK.
8. El compuesto para su uso de la reivindicación 7
en el que dicha enfermedad es rechazo de aloinjerto o enfermedad de injerto frente a huésped; o en el que dicha enfermedad es una enfermedad autoinmune; en el que dicha enfermedad es un trastorno de la piel; o en el que dicha enfermedad es una enfermedad viral; o en el que dicha enfermedad es cáncer; o en el que dicha enfermedad se caracteriza por una JAK2 mutante; o en el que dicha enfermedad es un trastorno mieloproliferativo; o en el que dicha enfermedad es una enfermedad inflamatoria; o en el que dicha enfermedad es isquemia-reperfusión o relacionada con un evento isquémico; o en el que dicha enfermedad es anorexia o caquexia resultante de o asociada a cáncer; o en el que dicha enfermedad es fatiga resultante de o asociada a cáncer.
9. El compuesto para su uso de la reivindicación 8
en el que dicha enfermedad autoinmune es un trastorno de la piel, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatías por inmunoglobulina, miocarditis o trastorno de tiroides autoinmune; o en el que dicha enfermedad autoinmune es trastorno de la piel bulloso; o en el que dicho trastorno de la piel es dermatitis atópica, psoriasis, sensibilización de la piel, irritación de la piel, erupción cutánea, dermatitis de contacto o sensibilización por contacto alérgico; o en el que dicha enfermedad viral es virus de Epstein Barr (VEB) , hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus de la varicela zóster (VVZ) o virus del papiloma humano (VPH) ; o en el que dicho cáncer es un tumor sólido; o en el que dicho cáncer es hematológico; o en el que dicho cáncer es un cáncer de piel; o en el que al menos una mutación de dicha JAK2 mutante reside en el dominio pseudo-cinasa de dicha JAK2; o en el que dicho trastorno mieloproliferativo (TMP) es policitemia vera (PV) , trombocitemia esencial (TE) , metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) , leucemia mielógena crónica (LMC) , leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) , síndrome hipereosinofílico (SHE) o enfermedad sistémica de mastocitos (ESM) ; o en el que dicha enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria del ojo; o en el que dicha enfermedad inflamatoria es una enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias; o en el que dicha enfermedad inflamatoria es una miopatía inflamatoria.
10. El compuesto para su uso de la reivindicación 9,
en el que dicho trastorno de la piel bulloso es pénfigo vulgar (PV) o penfigoide bulloso (PB) ; o en el que dicho cáncer de tumor sólido es cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman o cáncer pancreático; o
en el que dicho cáncer de tumor sólido es cáncer de próstata; o
en el que dicho cáncer hematológico es linfoma, leucemia o mieloma múltiple; o
en el que dicho cáncer de piel es linfoma cutáneo de células T o linfoma cutáneo de linfocitos B; o
en el que dicho cáncer hematológico es mieloma múltiple; o
5 en el que dicha enfermedad inflamatoria del ojo es iritis, uveítis, escleritis o conjuntivitis; o
en el que dicha enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias se refiere a las vías respiratorias superiores; o
en el que dicha enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias se refiere a las vías respiratorias inferiores; o
en el que dicha miopatía inflamatoria es miocarditis.
10 11. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el
tratamiento de cáncer; artritis reumatoide; cáncer de próstata; psoriasis; mieloma múltiple; metaplasia mieloide con
mielofibrosis (MMM) ; policitemia vera (PV) ; trombocitemia esencial (TE) ; micosis fungoide; un cáncer hematológico;
leucemia mielógena crónica (LMC) ; leucemia linfoblástica aguda (LLA) ; o leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) .
15 12. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el
tratamiento de metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) ; policitemia vera (PV) ; o trombocitemia esencial (TE) .
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