Materiales y procedimientos para el tratamiento de trastornos de la coagulación.

Un compuesto según la Fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para su usoen el tratamiento de trastornos de la coagulación,**Fórmula**

en la que,

R es alquilo C1-C8 sustituido con al menos un halógeno;

R es alquilo C2-C8 sustituido con al menos un halógeno;

R es alquilo C3-C7 sustituido con al menos un halógeno; o R es alquilo C3-C6 sustituido con al menos un halógeno.

Materiales y procedimientos para el tratamiento de trastornos de la coagulación Antecedentes de la invención [0001] La warfarina (cumarina) es un anticoagulante que actúa inhibiendo los factores de coagulación dependientes de la vitamina K. Los compuestos basados en warfarina son típicamente derivados de la 4hidroxicumarina, tales como la 3- (a-acetonilbencil) -4-hidroxicumarina (COUMADIN) . El COUMADIN y otros anticoagulantes cumarínicos inhiben la síntesis de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K, que incluyen los Factores II, VII, IX y X. Las proteínas anticoagulantes C y S también son inhibidas por los anticoagulantes warfarínicos. Se cree que la warfarina interfiere en la síntesis de los factores de coagulación inhibiendo reductasa de epóxido de la vitamina K, inhibiendo así la regeneración de la vitamina K.

El efecto anticoagulante se observa generalmente aproximadamente 24 después de la administración de una única dosis de warfarina, y es eficaz horas durante entre 2 y 5 días. Aunque los anticoagulantes no tienen un efecto directo sobre un trombo ya establecido y no revierten el daño isquémico en el tejido, el tratamiento con anticoagulantes pretende prevenir la extensión de los coágulos ya formados y/o prevenir complicaciones tromboembólicas secundarias. Estas complicaciones pueden dar como resultado unas secuelas graves y posiblemente mortales.

La FDA ha aprobado la warfarina para las siguientes indicaciones: 1) el tratamiento o la profilaxis de trombosis venosas y embolias pulmonares, 2) complicaciones tromboembólicas asociadas con una fibrilación auricular y/o una sustitución de válvula cardiaca, y 3) para reducir el riesgo de muerte, de infarto de miocardio recurrente y de apoplejía o de embolia sistémica tras un infarto de miocardio.

Con la administración de warfarina se han relacionado varios efectos adversos. Éstos incluyen una hemorragia mortal o no mortal de cualquier tejido u órgano, y complicaciones hemorrágicas tales como parálisis. Otros efectos adversos incluyen parestesias, incluyendo sensación de frío y escalofríos; cefalea; dolor pectoral, 30 abdominal, articular, muscular o de otro tipo; mareos; falta de aliento; dificultad para respirar o para tragar; hinchamiento, debilidad o hipertensión inexplicables, o choque inexplicable. Otras reacciones adversas referidas incluyen reacciones de hipersensibilidad/alérgicas, microembolización sistémica por colesterol, síndrome del dedo azul, hepatitis, lesión hepática colestática, ictericia, elevación de las enzimas hepáticas, vasculitis, edema, fiebre, exantema, dermatitis, incluyendo erupciones vesiculares, urticaria, dolor abdominal incluyendo cólicos,

flatulencia/meteorismos, fatiga, letargia, malestar, astenia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor, cefalea, mareos, disgeusia, prurito, alopecia e intolerancia al frío.

La toxicidad farmacológica es una consideración importante en el tratamiento de seres humanos y de animales. Los efectos secundarios tóxicos resultantes de la administración de fármacos incluyen varios estados 40 que varían desde febrícula hasta la muerte. La terapia farmacológica está justificada únicamente cuando los beneficios del protocolo de tratamiento superan los potenciales riesgos asociados con el tratamiento. Los factores sopesados por el médico incluyen el impacto cualitativo y cuantitativo del fármaco que se va a usar, así como la evolución resultante si el fármaco no es administrado al individuo. Otros factores considerados incluyen el estado físico del paciente, el estadio de la enfermedad y su historial de progresión, y cualquiera de los efectos adversos 45 conocidos asociados con un fármaco.

La eliminación del fármaco es el resultado de la actividad metabólica sobre el fármaco y la subsiguiente excreción del fármaco fuera del cuerpo. La actividad metabólica puede tener lugar dentro del suministro vascular y/o dentro de compartimentos celulares o de órganos. El hígado es el sitio principal del metabolismo de los 50 fármacos. El proceso metabólico puede ser dividido en metabolismo primario y secundario, también denominado metabolismo de fase 1 y metabolismo de fase 2. En el metabolismo de fase 1, el fármaco es alterado químicamente mediante una oxidación, una reducción, una hidrólisis o cualquier combinación de los procesos mencionados anteriormente, y habitualmente produce un producto más polar que el fármaco parental. En el metabolismo de fase 2, los productos de reacción de la fase 1 se combinan con sustratos endógenos, por ejemplo, ácido glucurónico, 55 para producir un producto de adición o de conjugación que es incluso más hidrófilo que el producto de la fase 1 y que se elimina fácilmente en la bilis o en la orina. En algunos casos, un fármaco puede experimentar únicamente un metabolismo de fase 2 (conjugación) , en otros casos un fármaco puede ser eliminado sin carga. La primera etapa de dichas reacciones sintéticas es a menudo una conjugación oxidativa realizada por el sistema del citocromo P450 (CYP450) . Los metabolitos formados en las reacciones de fase 2 son típicamente el producto de una reacción de 60 conjugación realizada por una enzima transferasa. Estas reacciones incluyen glucuronidación, conjugación con aminoácidos, acetilación, sulfoconjugación y metilación.

Las enzimas del citocromo P450 de mamíferos (CYP450) , incluyendo el CYP450 humano, son proteínas unidas a membrana que contienen un grupo hemo, que fueron descubiertas originalmente en los 5 microsomas de hígado de rata. Para funcionar, las enzimas del CYP450 necesitan una fuente de electrones. Existendos tipos diferentes de cadenas de transferencia de electrones para las CYP450s. Éstas dependen de la ubicación de la enzima en la célula. Algunas P450s se encuentran en la membrana mitocondrial interna, y otras se encuentran en el retículo endoplásmico (ER) . La proteína que dona los electrones a las CYP450s del ER se denomina reductasa de NADPH del citocromo P450. La ferredoxina es el donante inmediato de electrones a las CYP450s de la mitocondria (CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP24, CYP27A1, CYP27B1, CYP27C1) . El NADPH es la fuente de los electrones que fluyen desde la reductasa de ferredoxina a la ferredoxina, y después a las CYP450. Unas pocas P450s también pueden aceptar electrones de citocromo b5.

Los polimorfismos (diferencias en las secuencias de ADN encontradas en un 1% o más de una población) pueden dar lugar a diferencias en el metabolismo de los fármacos, por lo que son características importantes de los genes de las CYP450 en los seres humanos. La CYP2C 19 tiene un polimorfismo que modifica la capacidad de la enzima para metabolizar la mefenitoína (un fármaco marcador) . En la raza caucásica, el polimorfismo para el fenotipo metabolizador lento sólo se observa en el 3% de la población. Sin embargo, se observa en el 20% de la población asiática. Debido a esta diferencia, es importante ser consciente de la raza de una persona cuando se administran fármacos que son metabolizados de forma diferente por diferentes poblaciones. Algunos fármacos que tienen un estrecho margen de dosis eficaz antes de que se vuelvan tóxicos podrían ser sobredosificados en un metabolizador lento.

La CYP2D6 es quizás la mejor estudiada P450 con un polimorfismo en el metabolismo de fármacos. Esta enzima es responsable de más de 70 oxidaciones diferentes de fármacos. Dado que puede que no haya otra forma de eliminar estos fármacos del sistema, los metabolizadores lentos pueden tener un gran riesgo de reacciones adversas a fármacos. Los sustratos de la CYP2D6 incluyen antiarrítmicos (Flecainida, Mexiletina, Propafenona) , antidepresivos (Amitriptilina, Paroxetina, Venlafaxina, Fluoxetina, Trazadona) , antipsicóticos (Clorpromacina, Haloperidol, Toridacina) , betabloqueantes (Labetalol, Timolol, Propanolol, Pindolol, Metoprolol) ,

analgésicos (Codeína, Fentanilo, Meperidina, Oxicodona, Propoxifeno) , y otros muchos fármacos. La CYP2E1 es inducida en alcohólicos. Existe un polimorfismo asociado con este gen que es más común en la población china.

La subfamilia CYP3A es una de las más importantes familias metabolizadoras de fármacos en los seres humanos. La CYP3A4 es "la CYP450 expresada más abundantemente en el hígado humano". La CYP3A4

(Arch. Biochem. Biophys. 369, 11 - 23 1999) es conocida por metabolizar más de 120 fármacos diferentes, por ejemplo, paracetamol, codeína, ciclosporina A, diacepam, eritromicina, lidocaína, lovastatina, taxol, cisaprida, terfenadina y warfarina, por nombrar unos pocos.

El número de reacciones adversas a fármacos (ADRs) en EE.UU. ha ascendido drásticamente en los últimos años y representa actualmente un problema crítico nacional de salud.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto según la Fórmula VI, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de trastornos de la coagulación,

Fórmula VI,

en la que, R es alquilo C1-C8 sustituido con al menos un halógeno; R es alquilo C2-C8 sustituido con al menos un halógeno;

R es alquilo C3-C7 sustituido con al menos un halógeno; o R es alquilo C3-C6 sustituido con al menos un halógeno.

2. El compuesto para su uso según la Reivindicación 1 en el que,

R es alquilo C3-C6 sustituido con al menos un grupo flúor; R es alquilo C3-C6 sustituido con al menos dos grupos flúor; R es un grupo terc-butilo con al menos seis grupos flúor; o R es 3. El compuesto para su uso según la Reivindicación 1 en el que,

R es alquilo C3-C6 sustituido con al menos un grupo cloro.

4. Un compuesto para su uso según la Reivindicación 1, en el que el trastorno de la coagulación se elige de entre el grupo que consiste en trombosis venosa, embolia pulmonar y complicaciones tromboembólicas asociadas con fibrilación auricular, y complicaciones tromboembólicas asociadas con la sustitución de válvulas cardíacas.

5. El compuesto para su uso según la Reivindicación 2 en el que el trastorno de la coagulación se elige de entre el grupo que consiste en trombosis venosa, embolia pulmonar y complicaciones tromboembólicas asociadas con fibrilación auricular, y complicaciones tromboembólicas asociadas con la sustitución de válvulas cardíacas.

6. El compuesto para su uso según la Reivindicación 3 en el que el trastorno de la coagulación se elige 45 de entre el grupo que consiste en trombosis venosa, embolia pulmonar y complicaciones tromboembólicas asociadas con fibrilación auricular, y complicaciones tromboembólicas asociadas con la sustitución de válvulas cardíacas.

7. El compuesto para su uso de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 en el que el tratamiento de 50 los trastornos de la coagulación es mediante la inhibición de la reductasa de epóxido de la vitamina K.

8. El compuesto para su uso según una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3 en el que el tratamiento de los trastornos de la coagulación es mediante la inhibición de la síntesis de los factores de coagulación.

9. El compuesto para su uso según la Reivindicación 1, 7 u 8, en el que los factores de coagulación son 5 uno o más de Factor II, Factor VII, Factor IX, Factor X, proteína C y proteína S.