Compuesto de fórmula:

Materiales y métodos para tratar trastornos de coagulación.

Antecedentes de la invención

La warfarina (cumarina) es un anticoagulante que actúa inhibiendo factores de coagulación dependientes de la vitamina K. Los compuestos a base de warfarina son, normalmente, derivados de 4-hidroxicumarina, tales como 3-(a-acetonilbencil)-4-hidroxicumarina (COUMADIN). COUMADIN y otros anticoagulantes de cumarina inhiben la síntesis de factores de coagulación dependientes de la vitamina K, que incluyen los factores II, VII, IX y X. Las proteínas anticoagulantes C y S se inhiben también por anticoagulantes de warfarina. Se cree que la warfarina interfiere con la síntesis de factores de coagulación inhibiendo la vitamina K epóxido reductasa, inhibiendo de ese modo la regeneración de la vitamina K.

Generalmente se observa un efecto de anticoagulación aproximadamente 24 horas tras la administración de una única dosis de warfarina y es eficaz durante de 2 a 5 días. Aunque los anticoagulantes no tienen un efecto directo sobre un trombo creado y no invierten el daño tisular isquémico, el tratamiento con anticoagulantes está destinado a evitar la extensión de coágulos formados y/o evitar complicaciones tromboembólicas secundarias. Estas complicaciones pueden dar como resultado secuelas graves y posiblemente mortales.

La FDA ha aprobado la warfarina para las siguientes indicaciones: 1) el tratamiento o la profilaxis de trombosis venosa y embolia pulmonar, 2) complicaciones tromboembólicas asociadas con fibrilación auricular y/o sustitución de válvula cardiaca, y 3) reducción del riesgo de fallecimiento, infarto de miocardio recurrente y accidente cerebrovascular o embolia sistémica tras infarto de miocardio.

Varios efectos adversos están asociados con la administración de warfarina. Éstos incluyen hemorragia mortal o no mortal de cualquier tejido u órgano y complicaciones hemorrágicas tales como parálisis. Otros efectos adversos incluyen parestesia que incluye sensación de frío y escalofríos; cefalea; dolor de pecho, abdominal, articular, muscular u otro dolor; mareo; disnea; dificultad para respirar o tragar; hipotensión, debilidad, sudoración idiopática o choque idiopático. Otras reacciones adversas notificadas incluyen reacciones de hipersensibilidad/alérgicas, microembolia de colesterol sistémica, síndrome de dedos púrpura, hepatitis, lesión hepática colestásica, ictericia, enzimas del hígado elevadas, vasculitis, edema, fiebre, exantema, dermatitis, incluyendo erupciones ampollosas, urticaria, dolor abdominal incluyendo cólicos, flatulencia/hinchazón, fatiga, letargo, malestar, astenia, náuseas, vómitos, diarrea, dolor, cefalea, mareo, disgeusia, prurito, alopecia e hipersensibilidad al frío.

La toxicidad de fármacos es una consideración importante en el tratamiento de seres humanos y animales. Los efectos secundarios tóxicos que resultan de la administración de fármacos incluyen una variedad de estados que van desde febrícula hasta la muerte. El tratamiento con fármacos se justifica sólo cuando los beneficios del protocolo de tratamiento son mayores que los posibles riesgos asociados con el tratamiento. Los factores sopesados por el médico incluyen el impacto cualitativo y cuantitativo del fármaco que va a usarse así como el desenlace resultante si no se administra el fármaco al individuo. Otros factores considerados incluyen el estado físico del paciente, el estadio de enfermedad y su historial de progresión y cualquier efecto adverso conocido asociado con un fármaco.

La eliminación del fármaco es el resultado de la actividad metabólica sobre el fármaco y la posterior excreción del fármaco del organismo. La actividad metabólica puede tener lugar dentro del suministro vascular y/o dentro de órganos o compartimentos celulares. El hígado es un sitio principal del metabolismo de fármacos. El proceso metabólico puede degradarse en metabolismo primario y secundario, también denominado metabolismo de fase 1 y de fase 2. En el metabolismo de fase 1, el fármaco se altera químicamente mediante oxidación, reducción, hidrólisis o cualquier combinación de los procesos mencionados anteriormente y habitualmente proporciona un producto más polar que el fármaco original. En el metabolismo de fase 2, los productos de la reacción de fase 1 se combinan con sustratos endógenos, por ejemplo, ácido glucurónico, para proporcionar un producto de adición o de conjugación que es incluso más hidrófilo que el producto de fase 1 y que se elimina fácilmente en la bilis o en la orina. En algunos casos, un fármaco puede experimentar sólo metabolismo de fase 2 (conjugación), en otros casos un fármaco puede eliminarse sin modificar. La primera etapa en tales reacciones sintéticas es con frecuencia una conjugación oxidativa realizada mediante el sistema citocromo (CYP450). Los metabolitos formados en reacciones de fase 2 son normalmente el producto de una reacción de conjugación realizada mediante una enzima transferasa. Estas reacciones incluyen glucuronidación, conjugación de aminoácidos, acetilación, sulfoconjugación y metilación.

Las enzimas citocromo P450 (CYP450) de mamífero, incluyendo CYP450 humano, son proteínas que contienen un grupo hemo unidas a la membrana que se descubrieron originariamente en microsomas de hígado de rata. Con el fin de funcionar, las enzimas CYP450 necesitan una fuente de electrones. Existen dos clases diferentes de cadenas de transferencia de electrones para los CYP450. Éstas dependen de la ubicación de la enzima en la célula. Algunos P450 se encuentran en la membrana interna mitocondrial y algunos se encuentran en el retículo endoplasmático (RE). La proteína que dona electrones a los CYP450 en el RE se denomina NADPH citocromo P450 reductasa. La ferredoxina es el donador inmediato de electrones para los CYP450 en la mitocondria (CYP11A1, CYP11B1, CYP11B2, CYP24, CYP27A1, CYP27B1, CYP27C1). NADPH es la fuente de electrones que fluye desde la ferredoxina reductasa hasta la ferredoxina y luego al CYP450. Algunos P450 pueden aceptar también electrones del citocromo b5.

Polimorfismos (diferencias en la secuencia de ADN halladas en el 1% o superior de una población) pueden conducir a diferencias en el metabolismo de fármacos, de modo que son características importantes de los genes de CYP450 en seres humanos. El CYP2C19 tiene un polimorfismo que cambia la capacidad de la enzima para metabolizar mefenitoína (un fármaco marcador). En personas caucásicas, el polimorfismo para el fenotipo metabolizador lento sólo se observa en el 3% de la población. Sin embargo, se observa en el 20% de la población asiática. Debido a esta diferencia, es importante ser consciente de la raza de una persona cuando se administran fármacos que se metabolizan de manera diferente por poblaciones diferentes. Algunos fármacos que tienen un intervalo estrecho de dosis eficaz antes de volverse tóxicos podrían sobredosificarse en un metabolizador lento.

El CYP2D6 es quizás el P450 mejor estudiado con un polimorfismo de metabolismo de fármacos. Esta enzima es responsable de oxidaciones de más de 70 fármacos diferentes. Puesto que puede que no haya otro modo de eliminar estos fármacos del sistema, los metabolizadores lentos pueden correr un grave riesgo de reacciones adversas a fármacos. Los sustratos de CYP2D6 incluyen antiarrítmicos (flecainida, mexiletina, propafenona), antidepresivos (amitriptilina, paroxetina, venlafaxina, fluoxetina, trazadona), antipsicóticos (clorpromazina, haloperidol, tioridazina), beta-bloqueantes (labetalol, timolol, propanolol, pindolol, metoprolol), analgésicos (codeína, fentanilo, meperidina, oxicodona, propoxifeno) y muchos otros fármacos. El CYP2E1 se induce en los alcohólicos. Existe un polimorfismo asociado con este gen que es más común en los chinos.

La subfamilia CYP3A es una de las familias más importantes de metabolización de fármacos en seres humanos. El CYP3A4 es "el CYP450 expresado más abundantemente en el hígado humano". (Arch. Biochem. Biophys. 369, 11-23 1999) Se sabe que el CYP3A4 metaboliza más de 120 fármacos diferentes, por ejemplo, acetaminofeno, codeína, ciclosporina A, diazepam, eritromicina, lidocaína, lovastatina, taxol, cisaprida, terfenadina y warfarina, por nombrar algunos.

El número de reacciones adversas a fármacos (ADR) en Los Estados Unidos ha ascendido drásticamente en los últimos años y ahora representa un problema de salud nacional crítico. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define una ADR como "una respuesta a un fármaco que es nociva e imprevista y que se produce normalmente a dosis usadas normalmente en el hombre para la profilaxis, el diagnóstico...

1. Compuesto de fórmula:

y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que

3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que:

4. Compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que son

5. Compuesto de fórmula:

6. Compuesto según la reivindicación 1 que es:

4-((4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil)benzoato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo, o sales farmacéuticamente aceptables del mismo;

4-((4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil)benzoato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo; o

la sal de sodio o de potasio de 4-((4-hidroxi-2-oxo-2H-cromen-3-il)metil)benzoato de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-metilpropan-2-ilo.

7. Composición que comprende un compuesto o una sal según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la reivindicación 6 y al menos un deslizante, disolvente, adyuvante, diluyente, lubricante, excipiente farmacéuticamente aceptable, o una combinación de los mismos.

8. Composición o sal farmacéutica aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la reivindicación 6 ó 7 para su uso como medicamento.

9. Composición según la reivindicación 8, en la que el medicamento es adecuado para su uso en el tratamiento de trastornos de coagulación o es adecuado para su uso en pacientes que corren el riesgo de desarrollar un trastorno.