Procedimiento para la separación de enantiómeros de dihidro-1,3,5-triazinas racémicas por cristalización preferencial.

Un procedimiento para la resolución por cristalización preferencial de los dos enantiómeros ópticos de una sal de los compuestos de la fórmula I

en la que:

R es metilo, fenilo, 4-hidroxi-fenilo o 4-metoxifenilo,

Z es ácido propanoico o ácido 2,4-diclorofenilacético,

o uno de sus tautómeros.

Procedimiento para la separación de enantiómeros de dihidro-1, 3, 5-triazinas racémicas por cristalización preferencial

Los derivados de 3, 6-dihidro-1, 3, 5-triazina muestran propiedades farmacológicas en el tratamiento de estados patológicos asociados con el síndrome de resistencia a la insulina. Varias patentes describen la preparación de derivados de 3, 6-dihidro-1, 3, 5-triazina. Por ejemplo, en la patente de EE.UU. 3.287.366 se describe la síntesis de dihidro-triazinas que tienen la siguiente estructura:

La síntesis implica la reacción de una bisguanidina monosustituida y un aldehído o una cetona en presencia 10 de un ácido a temperaturas elevadas.

La Patente JP48064088 describe la síntesis de dihidro-triazinas que tienen la siguiente estructura:

La síntesis de análogos también implica calentamiento en condiciones ácidas. La Patente JP54014986 describe la síntesis de dihidro-triazinas que tienen la siguiente estructura:

Similarmente este método requiere calentamiento en condiciones ácidas. La solicitud de patente WO 01/55122 describe la síntesis de dihidro-triazinas de la siguiente estructura:

La síntesis está dirigida a la reacción de bisguanidinas mono-sustituidas y un acetal, hemiacetal, cetal, 20 hemicetal, aldehído o una cetona en presencia de un ácido a temperaturas elevadas.

La solicitud de patente WO 04/089917 describe un procedimiento para la separación de mezclas de enantiómeros de dihidro-1, 3, 5-triazinas usando un agente de resolución quiral (resolución de diastereoisómeros) . Este método permite obtener un producto que presenta un ee (exceso de enantiómeros) de 70% (pureza de enantiómeros 85%) .

La solicitud de patente WO 95/08522 o la patente de EE.UU. 6.022.409 describe un método de resolución óptica de 25 enantiómeros por cristalización preferencial.

G. Coquerel es el autor de un artículo titulado "Preferential Cr y stallization" en Top. Curr. Chem. (2007) 269: 1-51; ©Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2007, publicado en Internet el 4 de noviembre de 2006.

El artículo se centra principalmente en la discriminación quiral en estado sólido, es decir, la formación de conglomerados, cómo detectarlos y los diversos beneficios que se pueden obtener del reconocimiento quiral en retículos cristalinos.

La cristalización preferencial es aplicable a mezclas racémicas que cristalizan como un conglomerado estable. Las estadísticas muestran que aproximadamente 5% de las mezclas racémicas forman un conglomerado estable. Las ventajas de este método son las siguientes:

- rendimiento cuantitativo teórico, puesto que se pueden reciclar las aguas madres -no se necesita un agente de resolución (que es caro en la mayoría de los casos) .

Un conglomerado es una mezcla de fases cristalizadas de imágenes especulares que presentan excesos de enantiómeros simétricos. La invención tenía el objeto de encontrar un nuevo método para la resolución de los dos enantiómeros ópticos de

dihidro-1, 3, 5-triazinas de fórmula I. Esto ahorraría energía, reduciría la cantidad de residuos generados y mejoraría la seguridad del procedimiento. Inesperadamente, se ha encontrado que compuestos de fórmula I pueden formar sales de conglomerado estables y

que los enantiómeros ópticos de estas sales se pueden resolver por cristalización preferencial.

Las ventajas de este método son:

-rendimiento cuantitativo teórico, puesto que se puede reciclar las aguas madres

-no se necesita un agente de resolución quiral, que es caro en la mayoría de los casos.

La invención se refiere a un procedimiento para la resolución de los dos enantiómeros ópticos de una sal de compuestos de la fórmula I o un solvato de esta sal:

en la que: R es metilo, fenilo, 4-hidroxi-fenilo o 4-metoxifenilo, Z es ácido propanoico o ácido 2, 4-diclorofenilacético,

o uno de sus tautómeros, por cristalización preferencial. La fórmula I abarca también las formas tautómeras de los compuestos. Por ejemplo, las formas tautómeras del compuesto de fórmula I en la que R es metilo incluyen las siguientes:

Las sales de los compuestos de fórmula I se pueden formar con diferentes relaciones Z:compuestos de la fórmula I. Por ejemplo, las sales pueden ser mono-, di- o tri-sales, es decir, 1, 2 o 3 moléculas de Z, respectivamente, por cada molécula de la fórmula I. Otro ejemplo sería el de una sal con 1, 2 o 3 moléculas de la fórmula I por cada molécula de Z.

Preferiblemente, la separación de los enantiómeros se refiere a un procedimiento, en el que:

a) una mezcla racémica de una sal de un compuesto de fórmula I

en la que R es metilo, fenilo, 4-hidroxi-fenilo o 4-metoxifenilo,

Z es ácido propanoico o ácido 2, 4-diclorofenilacético, se disuelve en un disolvente orgánico,

b) se siembra la solución con un único enantiómero de la sal del compuesto de fórmula I, y

c) se aísla el enantiómero cristalizado obtenido.

La mezcla racémica usada en la etapa (a) es una mezcla racémica que cristaliza en forma de un conglomerado.

Un procedimiento preferido para la resolución de los dos enantiómeros ópticos corresponde a compuestos de fórmula I en la que R es metilo o 4-hidroxifenilo; más preferiblemente R es metilo.

Preferiblemente, Z es ácido propanoico, también llamado ácido propiónico.

Preferiblemente, el procedimiento se lleva a cabo en tolueno, acetona, etanol, isopropanol, metanol, agua o mezclas de estos disolventes.

Preferiblemente, el procedimiento se realiza en un disolvente orgánico seleccionado del grupo que consiste en etanol, isopropanol, metanol y sus mezclas. Más preferiblemente, se utiliza etanol como disolvente orgánico.

De acuerdo con una realización particular, el procedimiento se lleva a cabo con un co-disolvente, en particular metanol.

Las condiciones físicas del procedimiento, incluyendo las temperaturas y el programa cinético, son determinadas fácilmente por un experto en la técnica dependiendo de la sal y el disolvente elegidos.

Preferiblemente, el procedimiento se realiza a temperaturas entre -20 y 90ºC, más preferiblemente entre 0 y 65ºC, y altamente preferido entre 0 y 50ºC.

Un procedimiento muy preferido es uno en el que:

a) una suspensión de una mezcla racémica de propionato de 2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil1, 3, 5-triazina ("A1") en etanol se calienta a 40-50ºC hasta que se obtiene una solución transparente,

b) la solución se enfría y se siembra con un único enantiómero de propionato de 2-amino-3, 6-dihidro-4dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina (más particularmente el enantiómero R) , y

c) se aísla a temperaturas entre 5 y 10ºC, el propionato de 2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5triazina cristalizado (más particularmente el enantiómero R) .

El procedimiento de acuerdo con la invención se lleva a cabo preferiblemente de modo repetitivo. Más específicamente, después de la etapa c) se añade la misma mezcla racémica de la etapa a) a las aguas madres (solución recuperada después de cosechar los cristales - etapa c) ) , preferiblemente la cantidad en peso de la mezcla racémica añadida es igual a la cantidad en peso de los cristales cosechados (o aislados) . Dichas aguas madre presentan por consiguiente un exceso del otro (u opuesto) enantiómero. De acuerdo con una realización específica, la solución obtenida se siembra luego con el otro enantiómero. El otro enantiómero cristalizado se puede aislar después. Por consiguiente, se puede repetir luego (1, 2, 3, 4, 5 veces o más) el ciclo de operaciones (o etapas) para separar sucesivamente el primer y segundo enantiómeros de la mezcla racémica.

De acuerdo con una realización particular, el procedimiento comprende, después de las etapas a, b y c las siguientes etapas:

d) la misma mezcla racémica de la etapa a) (o posteriormente, la misma mezcla racémica de la etapa d) anterior) se añade a la solución recuperada de la etapa c) posterior (o, subsiguientemente, la solución recuperada de la etapa f anterior) , preferiblemente, la cantidad en peso de la mezcla racémica añadida es igual a la cantidad en peso de los cristales previamente aislados,

e) opcionalmente, la solución obtenida se siembra luego con el otro enantiómero, y

f) se aísla el otro enantiómero cristalizado.

Ventajosamente, se repiten las etapas d) , e) y f) para separar sucesivamente el primero y segundo enantiómeros de la mezcla racémica.

Los conglomerados se pueden caracterizar por el uso de análisis de rayos X y el exceso de enantiómero (ee) se puede... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para la resolución por cristalización preferencial de los dos enantiómeros ópticos de una sal de los compuestos de la fórmula I

en la que: R es metilo, fenilo, 4-hidroxi-fenilo o 4-metoxifenilo, Z es ácido propanoico o ácido 2, 4-diclorofenilacético,

o uno de sus tautómeros.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas: 10 a) se disuelve en un disolvente orgánico una mezcla racémica de una sal de un compuesto de fórmula (I)

en la que: R es metilo, fenilo, 4-hidroxi-fenilo o 4-metoxifenilo, Z es ácido propanoico o ácido 2, 4-diclorofenilacético,

b) se siembra la solución con un único enantiómero de la sal del compuesto de fórmula I, y c) se aísla el enantiómero cristalizado obtenido.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R es metilo o 4-hidroxifenilo.

4. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R es metilo.

5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que Z es ácido propanoico.

6. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que el procedimiento se realiza en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en etanol, isopropanol, metanol y sus mezclas.

7. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que el procedimiento se realiza a temperaturas entre -20 y 90ºC.

8. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el procedimiento se realiza a temperaturas entre 25 0 y 50ºC.

9. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que:

a) se calienta .

4. 50ºC una suspensión de una mezcla racémica de propionato de 2-amino-3, 6-dihidro-4dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina ("A1") en etanol hasta que se obtiene una solución transparente,

b) se enfría la solución y se siembra con un único enantiómero de propionato de 2-amino-3, 6-dihidro-430 dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina, y

c) se aísla a temperaturas entre 5 y 10ºC, el propionato de 2-amino-3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5triazina cristalizado.

10. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el único enantiómero de propionato de 2-amino3, 6-dihidro-4-dimetilamino-6-metil-1, 3, 5-triazina es el enantiómero R.

11. Procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 2-10, que comprende además las siguientes etapas:

- d) se añade después de la etapa c) , la misma mezcla racémica de la etapa a) a la solución recuperada después de la etapa c) ,

- e) opcionalmente la solución obtenida se siembra luego con el otro enantiómero, y

- f) se aísla el otro enantiómero cristalizado.

12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la cantidad en peso de la mezcla racémica 10 añadida en la etapa d) es igual a la cantidad en peso de los cristales aislados en la etapa c) .

13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, en el que las etapas d) , e) y f) se repiten para separar sucesivamente los primero y segundo enantiómeros de la mezcla racémica.