Activadores de tieno[2,3-b]piridinadiona de AMPK y usos terapéuticos de los mismos.

Un compuesto de fórmula (1)

en la que

R1 representa un átomo de hidrógeno,

un grupo alquilo o un átomo de halógeno;

R2 representa un grupo arilo o heteroarilo;

R3 y R4 representan independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo,heterocicloalquilo, alquiloxi, ciano, aralquilo, heteroarilo, CO2R5, o CONR6R7; y

R5, R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

R6 y R7 pueden estar condensados de manera alternativa para formar un ciclo que contiene el átomo de nitrógeno,o un isómero geométrico, tautómero, epímero, enantiómero, estereoisómero, diastereoisómero, racemato, salfarmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

Activadores de tieno[2, 3-b]piridinadiona de AMPK y usos terapéuticos de los mismos La invención se refiere a compuestos que son activadores directos de AMPK (proteína quinasa activada por AMP) y a su uso en el tratamiento de trastornos regulados mediante la activación de AMPK. Por ejemplo, los compuestos según la invención son útiles para el tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, inflamación, cáncer y enfermedades cardiovasculares.

Antecedentes e introducción a la invención La AMPK está bien establecida como un sensor y regulador de la homeostasis de la energía celular (Hardie D.G. y Hawley S.A; "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited" Bioassays, 23, 1112, (2001) , Kemp B.E. et al. "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem; Soc. Transactions, 31, 162 (2003) ) . La activación alostérica de esta quinasa debido a niveles crecientes de AMP se da en estados de reducción de la energía celular. La fosforilación de serina/treonina resultante de las enzimas objetivo conduce a una adaptación del metabolismo celular a un estado de baja energía. El efecto neto de los cambios inducidos por la activación de AMPK es la inhibición de los procesos que consumen ATP y la activación de las rutas que generan ATP, y por lo tanto la regeneración del almacenamiento de ATP. Los ejemplos de sustratos de AMPK incluyen acetil-CoA carboxilasa (ACC) y HMG-CoA reductasa (Carling D. et al. "A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulator y enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS letters, 223, 217 (1987) ) . La fosforilación y por lo tanto la inhibición de ACC conduce a la disminución simultánea de la síntesis de ácidos grasos (que consume ATP) y al incremento de la oxidación de ácidos grasos (que genera ATP) . La fosforilación y la inhibición resultante de HMG-CoA reductasa conduce a una disminución de la síntesis de colesterol. Otros sustratos de AMPK incluyen la lipasa sensible a hormonas (Garton A. J. et al. "Phosphor y lation of bovine hormone-sensitive lipase by AMPactivated protein kinase; A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem. 179, 249, (1989) ) , glicerol-3-fosfato aciltransferasa (Muoio D. M. et al. "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target", Biochem. J., 338, 783, (1999) ) , malonil-CoA descarboxilasa (Sarah A. K. et al. "Activation of malonyl- CoA decarboxylase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole-4-caboxamide-1beta-D-ribofuranoside", J. Biol. Chem. 275, 24279, (2000) ) .

AMPK también está implicada en la regulación del metabolismo hepático. La producción elevada de glucosa por el hígado es una causa importante de hiperglucemia en ayunas en la diabetes tipo 2 (T2D) (Saltiel et al. "New perspectives into the molecular pathogenesis and treatment of type 2 diabetes", Cell 10, 517-529 (2001) ) . La gluconeogénesis en el hígado está regulada por múltiples enzimas tales como fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y glucosa-6-fosfatasa, G6Pasa. La activación de AMPK inhibe la transcripción de estos genes en células de hepatoma (Lochhead et al. "5- aminoimidazole-4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase", Diabetes, 49, 896-903 (2000) ) .

La activación de AMPK también inhibe la gluconeogénesis actuando sobre la expresión de otros genes. Estos efectos se pueden deber a su capacidad de inhibir factores de transcripción claves tales como SREBP-1c (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action" J. Clin. Invest., 108, 1167 (2001) ) , ChREBP (Kawaguchi T. et al., "Mechanism for fatty acids sparing effect on glucose induced transcription: regulation of carbohydrate response element binding protein by AMP-activated protein kinase" J. Biol. Chem. 277, 3829 (2001) ) , o HNF-4alfa (Leclerc I. et al., "Hepatocyte nuclear factor-4alpha involved in type 1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase" Diabetes, 50, 1515 (2001) ) o a coactivadores transcripcionales fosforilados directos tales como p300 (Yang W et al., "Regulation of transcription by AMP-activated protein kinase; Phosphor y lation of p300 blocks its interaction with nuclear receptors" J. Biol. Chem. 276, 38341 (2001) ) o TORC2.

AMPK se considera un candidato atractivo para la absorción de glucosa en músculo esquelético inducida por la contracción porque se activa en paralelo a la elevación de AMP y a la reducción del almacenamiento de energía en forma de fosfocreatina (Hutber et al. "Electrical stimulation inactivates muscle acetyl-CoA carboxylase and increases AMP-activated protein kinase" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 272, E262-E66 (1997) ) . Además, la activación inducida por AICAR de AMPK incrementa la absorción de glucosa (Merrill et al. "AICA Riboside increases AMPactivated protein kinase, fatty acid oxidation and glucose uptake in rat muscle" Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 273, E1107-E1112 (1997) ) de forma concomitante con la fusión del transportador de glucosa 4 (GLUT4) con la membrana plasmática (Kurth-Kraczek "5'-AMP-activated protein kinase activation causes GLUT4 translocation in skeletal muscle", Diabetes, 48, 1667-1671 (1999) ) . La sobreexpresión de una subunidad inactiva alfa2 quinasa en músculo esquelético inhibe AICAR, pero reduce parcialmente la absorción de glucosa estimulada por la contracción (Mu J. et al. "A role for AMP-activated protein kinase in contraction and hypoxia-regulated glucose transport in skeletal muscle", Mol. Cell. 7, 1085-1094 (2001) ) . Estos hallazgos sugieren que otras rutas median en la absorción de glucosa inducida por la contracción, mientras que es evidente que AMPK media en el efecto de AICAR sobre la absorción de glucosa.

A pesar de los estudios exhaustivos sobre los estímulos anteriores que activan AMPK, falta la investigación sobre el/los sustrato (s) posterior (es) de la absorción de glucosa mediada por AMPK. Los informes más recientes revelaron que el sustrato de Akt de 160 kDa (AS160) es un sustrato importante posterior a Akt que está implicado en la absorción de glucosa estimulada por insulina. Además de insulina, la contracción y activación de AMPK mediante AICAR está asociada a una fosforilación incrementada de AS160 en el músculo esquelético de roedor. La fosforilación de AS160 se reduce o inhibe en el músculo esquelético de ratones con inactivación de AMPK a2, inactivación de g3, y a2-quinasa inactiva en respuesta al tratamiento con AICAR (Treeback et al. "AMPK-mediated AS160 phosphor y lation in skeletal muscle is dependent on AMPK catalytic and regulator y subunits", Diabetes (2006) ) . Esto corrobora los hallazgos de la absorción reducida de glucosa estimulada por AICAR en el músculo esquelético de dichos ratones (Jorgensen S.B. et al. "Knockout of the a2 but not a1 5'-AMP-activated protein kinase isoform abolishes 5-aminoimidazole-4-carboxamide-1b-4 ribofuranoside but not contraction-induced glucose uptake in skeletal muscle", J. Biol. Chem. 279, 1070-1079 (2004) ) . Por lo tanto, AS160 parece ser un objetivo posterior de AMPK en la mediación de la absorción de glucosa en el músculo esquelético.

En conjunto, todos estos efectos metabólicos demuestran que AMPK inhibe la gluconeogénesis hepática y la producción de lípidos, a la vez que se disminuye el depósito hepático de lípidos por medio de una oxidación incrementada de lípidos, por lo que se mejoran los perfiles de glucosa y lípidos en T2D.

Más recientemente, se ha hecho evidente la implicación de AMPK en la regulación del metabolismo energético no solamente celular, sino también de todo el organismo. Se demostró que la hormona derivada de adipocitos leptina conduce a una estimulación de AMPK y por lo tanto a un incremento de la oxidación de ácidos grasos en el músculo esquelético (Minokoshi Y. et al. "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMP activated protein kinase", Nature, 415, 339 (2002) ) . Se ha demostrado que la adiponectina, otra hormona derivada de adipocitos que conduce a un metabolismo mejorado de carbohidratos y lípidos, estimula AMPK en hígado y músculo esquelético (Yamanauchi T. et al. "Adiponectin stimulates glucose utilization and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature Medicine, 8, 1288, (2002) , Tomas E. et al. "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetyl-CoA carboxylase inhibition and AMP-activated protein kinase activation" PNAS, 99, 16309, (2002) ) . La activación de AMPK... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (1)

en la que R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un átomo de halógeno; R2 representa un grupo arilo o heteroarilo; R3 y R4 representan independientemente un átomo de halógeno, un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo,

heterocicloalquilo, alquiloxi, ciano, aralquilo, heteroarilo, CO2R5, o CONR6R7; y R5, R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; R6 y R7 pueden estar condensados de manera alternativa para formar un ciclo que contiene el átomo de nitrógeno,

o un isómero geométrico, tautómero, epímero, enantiómero, estereoisómero, diastereoisómero, racemato, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 representa un átomo de halógeno.

3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 representa un grupo alquilo.

4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que R3 representa un grupo metilo.

5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R4 representa un grupo arilo o heteroarilo, sustituido o no con uno o más átomos o grupos seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo, grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos aralquiloxi, amino, grupos mono- o di-alquilamino, grupos carboxi, grupos alquiloxicarbonilo, grupos mono-o di-alquilaminocarbonilo, grupos carboxamida, ciano, alquilsulfonilo y trifluorometilo.

6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R2 representa un grupo arilo.

7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R1 representa un grupo alquilo.

8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que R1 representa un grupo metilo.

9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R1 representa un átomo de halógeno.

10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, seleccionado del grupo que consiste en: 5-metil-3, 5-difenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-metil-3, 5-difenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (3-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil) -5-metil-5- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-fluoro-2-metoxi-fenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (1-hidroxi-2-naftil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (1-hidroxi-2-naftil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona

3, 5, 5-trifenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-bencil-3, 5-difenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-etil-3, 5-difenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-etoxi-4-fluoro-2-metoxi-fenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3, 4-difluoro-2-metoxi-fenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (3, 4-difluoro-2-hidroxi-fenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5- (4-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (4-etil-2-metoxi-fenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5- (4-etoxifenil) -3- (2-fluoro-4-metil-fenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5, 5-dimetil-3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5- (4-etoxifenil) -3- (4-fluoro-2-hidroxi-3-metil-fenil) -2, 5-dimetil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3, 5-difenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (4-cloro-2-metoxi-fenil) -5- (4-etoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (4-etoxifenil) -3- (2-fluoro-4-metil-fenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5- (4-etoxifenil) -3- (3-fluoro-2-hidroxi-4-metil-fenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (3-fluoro-2-hidroxi-4-metil-fenil) -5- (4-hidroxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-fluorofenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (3-fluorofenil) -5-metil-3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (2-fluorofenil) -5-metil-3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-fluorofenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-fluorofenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-metil-3-fenil-5- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (4-fluorofenil) -5-metil-3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-metil-5- (m-tolil) -3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-metil-5-fenil-3- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (4-metoxifenil) -5-metil-3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-metoxifenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-fluorofenil) -5- (4-fluorofenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (3-metoxifenil) -5-metil-3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (4-fluorofenil) -3- (4-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-metoxifenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-metoxifenil) -5-metil-5- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (4-fluorofenil) -3- (3-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-metoxifenil) -5- (4-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-metoxifenil) -5-metil-5- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (3-fluorofenil) -5-metil-3- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (2-fluorofenil) -5-metil-3- (o-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-metoxi-3, 5-difenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3, 5-bis (4-fluorofenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-fluorofenil) -5-metil-5- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (3-fluorofenil) -3- (4-fluorofenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (4-fluorofenil) -3- (2-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-fluorofenil) -5-metil-5- (4-metilsulfonilfenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (2-fluorofenil) -3- (4-fluorofenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-metoxifenil) -5-metil-5- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (4-fluorofenil) -5-metil-3- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (3-metoxifenil) -5-metil-3- (o-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-metil-5- (m-tolil) -3- (o-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-fluorofenil) -5-metil-5- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3, 5-bis (3-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (3-fluorofenil) -3- (3-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-fluorofenil) -5- (3-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-fluorofenil) -5-metil-5- (3-metilsulfonilfenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-metoxifenil) -5-metil-5- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (3-fluorofenil) -3- (2-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-metoxifenil) -5- (4-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-metoxifenil) -5- (3-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (2-fluorofenil) -3- (2-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-2-metil-3, 5-difenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-5-fenil-3- (3-piridil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (4-hidroxifenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (2-fluorofenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-fluorofenil) -5-metil-5- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-fluorofenil) -5- (3-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-5- (2-metoxifenil) -2-metil-3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (m-tolil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-5-fenil-3- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (4-metoxifenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-5- (3-metilsulfonilfenil) -3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-fluorofenil) -5-metil-5- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (3-fluorofenil) -3- (4-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3, 5-bis (4-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-metoxifenil) -5-metil-5- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (3-metoxifenil) -3- (4-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3, 5-bis (2-fluorofenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-fluorofenil) -5- (3-fluorofenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-fluorofenil) -5- (4-fluorofenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona

2-cloro-3- (2-fluorofenil) -5-metil-5- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-5-fenil-3- (4-piridil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (3-metoxifenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3-fenil-5-[3- (trifluorometil) fenil]-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-metoxifenil) -5-metil-5- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-5- (4-metilsulfonilfenil) -3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (2-metoxifenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5- (2-metoxifenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3, 5-difenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-clorofenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-3-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3, 5-bis (3-fluorofenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (2-fluorofenil) -3- (3-fluorofenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-fluorofenil) -5- (3-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-fluorofenil) -5-metil-5- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-metoxifenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-3-metil-fenil) -5- (4-fluorofenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3-[5-fluoro-3- (2-metoxi-4-metil-fenil) -4, 6-dioxo-7H-tieno[2, 3-b]piridin-5-il]benzonitrilo 3-[2, 5-difluoro-3- (2-metoxi-4-metil-fenil) -4, 6-dioxo-7H-tieno[2, 3-b]piridin-5-il]benzonitrilo 5-fluoro-3- (2-hidroxi-6-metoxi-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (3-metoxi-4-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3- (3-metoxi-4-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (3-hidroxi-4-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3- (3-hidroxi-4-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-metil-3- (m-tolil) -5- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (2-metoxi-4-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3- (2-metoxi-4-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (3-metilsulfonilfenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (2-hidroxi-4-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (2, 6-difluorofenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (4-bromo-2-hidroxi-fenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (4-bromofenil) -5-fluoro-5- (4-piridil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (2-bromofenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (3-metoxifenil) -5-metil-3- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (4-bromo-2-metoxi-fenil) -2, 5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona

5-fluoro-3- (o-tolil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3- (o-tolil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3-fenil-5-[3- (trifluorometil) fenil]-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3-fenil-5-[3- (trifluorometil) fenil]-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3-fenil-5-[4- (trifluorometil) fenil]-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3-fenil-5-[4- (trifluorometil) fenil]-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-5-fenil-3-[4- (trifluorometil) fenil]-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (m-tolil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3- (m-tolil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (2-clorofenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-fluorofenil) -5-metil-5- (3-metilsulfonilfenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (4-hidroxifenil) -5-metil-3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-metoxifenil) -5-metil-5- (4-metilsulfonilfenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (4-terc-butilfenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (4-terc-butilfenil) -2-cloro-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-metil-5- (m-tolil) -3- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (2-metoxifenil) -5-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (2-hidroxifenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-fluorofenil) -5-metil-5- (3-metilsulfonilfenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3-fluorofenil) -5-metil-5- (4-metilsulfonilfenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (4-metoxifenil) -5-metil-3- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (2-benciloxi-5-fluoro-fenil) -2-cloro-5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (2-benciloxi-5-metoxi-fenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (2-fluorofenil) -3- (4-metoxifenil) -5-metil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-metil-3, 5-bis (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (4-metoxifenil) -5-metil-3- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (2-fluorofenil) -5-metil-3- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (3-fluorofenil) -5-metil-3- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (4-bromo-3-metoxi-fenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (4-bromo-3-metoxi-fenil) -2, 5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (2-naftil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3- (2-naftil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (3-bromofenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (3-bromofenil) -2, 5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3- (4-fluorofenil) -5- (4-metoxifenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona

3- (4-bromofenil) -5-fluoro-5- (3-piridil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-5- (4-metoxifenil) -3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-5- (4-metoxifenil) -3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5- (4-metoxifenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (4-fluorofenil) -5-metil-3- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-metil-3, 5-bis (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (4-clorofenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (4-clorofenil) -2, 5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (2-benciloxi-4-fluoro-fenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (2-benciloxi-4-fluoro-fenil) -2, 5-difluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-dicloro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (2-fluorofenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3- (2-fluorofenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (2, 4-difluorofenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (2-metoxifenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3- (2-metoxifenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-5- (3-metoxifenil) -3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-5- (3-metoxifenil) -3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-3-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3, 4-dimetilfenil) -5-fluoro-5- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (3, 4-dimetilfenil) -5-fluoro-5- (3-piridil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3- (4-bromofenil) -5-fluoro-5- (2-piridil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (4-fluorofenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (3-fluoro-2-hidroxi-4-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (3-fluoro-2-hidroxi-4-metil-fenil) -2-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-5-fenil-3-pirazin-2-il-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (3-fluoro-4-hidroxi-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3- (3-fluoro-4-metoxi-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona ácido 3- (5-fluoro-4, 6-dioxo-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-3-il) benzoico ácido 3- (2, 5-difluoro-4, 6-dioxo-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-3-il) benzoico

ácido 4- (5-fluoro-4, 6-dioxo-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-3-il) benzoico 5-fluoro-5- (4-fluorofenil) -3- (4-metoxifenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-5- (4-fluorofenil) -3- (4-metoxifenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (4-metoxifenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3- (4-metoxifenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona

5-fluoro-3- (4-hidroxifenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (3-hidroxifenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (3-metoxifenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-difluoro-3- (3-metoxifenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-5- (2-metoxifenil) -3-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-5-fenil-3- (4-piridil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (3-metoxifenil) -5-metil-3- (p-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -5- (m-tolil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3-[2-cloro-5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -4, 6-dioxo-7H-tieno[2, 3-b]piridin-5-il]benzonitrilo 2-cloro-5-fluoro-3- (3-fluorofenil) -5- (3-piridil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (2-hidroxi-3-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-5-fenil-3- (3-piridil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5- (3-fluorofenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-dicloro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3-[2-cloro-3- (3, 4-dimetilfenil) -5-fluoro-4, 6-dioxo-7H-tieno[2, 3-b]piridin-5-il]benzonitrilo 2-cloro-5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5- (4-metilsulfonilfenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5- (3, 4-dimetoxifenil) -5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -2-metil-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (5-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-dicloro-3, 5-difenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-etil-2-hidroxi-fenil) -5-fluoro-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 3-[2-cloro-5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -4, 6-dioxo-7H-tieno[2, 3-b]piridin-5-il]benzonitrilo 2-cloro-5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5- (4-metoxi-3-metil-fenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5- (3-tienil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (3-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil) -5- (4-fluorofenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (3-fluoro-2-hidroxi-4-metil-fenil) -5- (4-fluorofenil) -7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (4-fluoro-2-metoxi-3-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-5-fluoro-3- (3-fluoro-2-metoxi-4-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2-cloro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-fenil) -5-metoxi-5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona 2, 5-dicloro-3- (3-fluoro-2-hidroxi-4-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona, y 2, 5-dicloro-3- (4-fluoro-2-hidroxi-3-metil-fenil) -5-fenil-7H-tieno[2, 3-b]piridin-4, 6-diona.

11. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 en un soporte farmacéuticamente aceptable.

12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para el uso en el tratamiento de diabetes, síndrome metabólico, obesidad, inflamación, cáncer o enfermedades cardiovasculares.