Procedimiento para la obtención de tetrahidropiranoles 2-substituidos.

Procedimiento para la obtención de 4-hidroxi-4-metil-tetrahidropiranos 2-substituidos de la fórmula (I) **Fórmula**

significando el resto

R1 un resto alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de carbono,

un resto cicloalquilo, en caso dado alquil-substituido, con un total 3 a 12 átomos de carbono, o un resto arilo, en caso dado substituido con alquilo y/o alcoxi, con un total de 6 a 12 átomos de carbono,

que comprende la reacción de 3-metil-3-but-1-ol de la fórmula (II) **Fórmula**

con un aldehído de la fórmula (III)

R1-CHO (III),

teniendo el resto R1 el mismo significado que en la fórmula (I), y

llevándose a cabo la reacción en presencia de agua y en presencia de un intercambiador de cationes fuertemente ácido.

Procedimiento para la obtención de tetrahidropiranoles 2-substituidos La presente invención se refiere a un procedimiento para la obtención de 4-hidroxi-4-metil-tetrahidropiranoles 2substituidos mediante reacción de 3-metilbut-3-en-1-ol (isoprenol) con los correspondientes aldehídos en presencia de un intercambiador de cationes fuertemente ácido. La presente invención se refiere especialmente a un procedimiento correspondiente para la obtención de 2-isobutil-4-hidroxi-4-metil-tetrahidropirano mediante reacción de isoprenol con aldehído isovalérico.

En Tetrahedron Letters nº 51, páginas 4507-4508, 1970, se describe la reacción de 3-alquen-1-oles con aldehídos y su aplicación para la obtención de los productos químicos aromáticos óxido de rosa, o bien dihidro-óxido de rosa. En este caso se menciona también la reacción de 3-metilbutanal con isoprenol bajo condiciones ácidas.

En Chemistr y of Heterocyclic Compounds, páginas 1107-1109, 1990, se describe la condensación de isoprenol con diversos aldehídos y cetonas para dar los correspondientes di- y tetrahidropiranos en presencia de gel de sílice o Al2O3 bajo condiciones exentas de disolvente. En este caso se obtienen piranoles sólo en medida reducida en el caso de empleo de Al2O3.

La SU 825 528 da a conocer un procedimiento para la obtención de di-, o bien tetrahidropiranos y tetrahidropiranoles mediante reacción de 2-metil-1-buten-4-ol (isoprenol) con aldehídos o cetonas en presencia de un catalizador ácido, empleándose el catalizador ácido en una cantidad de un 0, 0001 a un 0, 01 % en peso, referido a la cantidad de isoprenol, y llevándose a cabo la reacción a una temperatura de 0 a 25ºC en un disolvente orgánico. Como catalizadores se citan la resina de intercambio iónico KU-2 (resina de poliestireno sulfonada) , ácido paratoluenosulfónico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico o ácido perclórico. A modo de ejemplo se describe, entre otras, la reacción de isoprenol con aldehído isobutírico en presencia de KU-2.

La EP 1 493 737 A1 da a conocer un procedimiento para la obtención de mezclas de 4-metil-, o bien 4metilenpiranos con insaturación etilénica, y los correspondientes 4-hidroxipiranos mediante reacción de los correspondientes aldehídos con isoprenol, iniciándose la reacción en un sistema de reacción en el que la proporción molar de aldehído respecto a isoprenol es mayor que 1, es decir, empleándose el aldehído en exceso. Además, el documento da a conocer el subsiguiente deshidrogenado de las citadas mezclas para dar los piranos con insaturación etilénica deseados. Como catalizadores apropiados para el primer paso de reacción se citan ácidos minerales, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, pero preferentemente ácido metanosulfónico o ácido paratoluenosulfónico.

La EP 1 516 879 A1 da a conocer un procedimiento para la obtención de 4-metil-, o bien 4-metilenpiranos con insaturación etilénica, mediante reacción de un correspondiente aldehído con isoprenol bajo condiciones de deshidrogenado, ascendiendo la cantidad de agua en el reactor a hasta un 0, 25 % en peso, mientras que la conversión del compuesto de partida empleado en exceso asciende a menos de un 50 %. Como catalizadores apropiados a tal efecto se citan igualmente ácidos minerales, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, pero preferentemente ácido metanosulfónico o ácido para-toluenosulfónico.

La JP 2007-154069 se refiere a 4-hidroxi-4-metil-tetrahidropiranoles 2-substituidos con un contenido de diastereómeros cis de un 70 a un 95 % en peso. El documento da a conocer además un procedimiento para la obtención de los mismos, mediante reacción de isoprenol con un aldehído correspondiente en presencia de una disolución acuosa de un catalizador ácido. En este caso, la reacción se debe llevar a cabo a una concentración de disolución acuosa de catalizador en el intervalo de un 1 a un 10 % en peso a una temperatura de 0 a 100ºC, o bien en el intervalo de un 10 % en peso o por encima del mismo a una temperatura de 0 a 30ºC. Como posibles catalizadores ácidos se citan generalmente también resinas de intercambio iónico.

Partiendo de este estado de la técnica, la tarea de la presente invención es la puesta a disposición de un procedimiento para la obtención de 4-hidroxi-4-metil-tetrahidropiranos 2-substituidos, especialmente 2-isobutil-4hidroxi-4-metil-tetrahidropirano, que hace accesibles, en lo posible, los compuestos deseados

- partiendo de eductos convenientemente disponibles, económicos,

- bajo empleo de reactivos convenientemente disponibles, económicos,

- de modo ventajoso desde el punto de vista técnico de procedimiento,

- a escala técnica,

- en rendimiento elevado,

- en exceso de diastereómeros elevado,

- con formación lo más reducida posible de productos secundarios indeseables y a eliminar, y

-con propiedades de olor lo más ventajosas posible.

Según la invención, la tarea se soluciona de modo sorprendente mediante la puesta a disposición de un procedimiento para la obtención de 4-hidroxi-4-metil-tetrahidropiranos 2-substituidos de la fórmula (I)

significando el resto R1 un resto alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de carbono, un resto cicloalquilo, en caso dado alquil-substituido, con un total 3 a 12 átomos de carbono, o un resto arilo, en caso dado substituido con alquilo y/o alcoxi, con un total de 6 a 12 átomos de carbono,

que comprende la reacción de 3-metil-3-but-1-ol de la fórmula (II)

con un aldehído de la fórmula (III) 15 R1-CHO (III) ,

teniendo el resto R1 el mismo significado que en la fórmula (I) , y

llevándose a cabo la reacción en presencia de agua y en presencia de un intercambiador de cationes fuertemente ácido.

Como substancias de partida para la puesta en práctica del procedimiento según la invención sirven 3-metibut-3-en20 1-ol (isoprenol) de la fórmula (II)

que es convenientemente accesible según procedimientos conocidos a partir de isobuteno y formaldehído, y se encuentra fácilmente disponible en el comercio. En la pureza, calidad o los procedimientos de obtención no se plantean requisitos especiales. Se puede emplear en calidad y pureza comercial con buen resultado como substancia de partida en el ámbito del procedimiento según la invención. Preferentemente se emplea isoprenol, que tiene una pureza de un 90 % en peso o por encima de este valor, de modo especialmente preferente con una pureza de un 95 a un 100 % en peso, y de modo muy especialmente preferente con una pureza de un 97 a un 99, 9 % en peso, o de modo aún más preferente un 98 a un 99, 8 % en peso.

Como substancia de partida adicional para la puesta en práctica del procedimiento según la invención sirve un 30 aldehído de la fórmula (III)

R1-CHO (III) ,

representando el resto R1 un resto alquilo o alquenilo con 1 a 12 átomos de carbono, un resto cicloalquilo, en caso dado alquil-substituido, con un total de 3 a 12 átomos de carbono, o un resto arilo, o un resto arilo, en caso dado alquil- y/o alcoxi-substituido con un total de 6 a 12 átomos de carbono. En este caso, bajo el concepto resto alquenilo se debe entender un resto hidrocarburo que, además de enlaces sencillos, presenta aún uno o varios, preferentemente uno a tres, preferentemente uno o dos, y de modo muy especialmente preferente un doble enlace etilénico.

Se debe entender por un substituyente alquilo preferentemente un substituyente que presenta 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo, preferentemente metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, isobutilo.

Se debe entender por un substituyente alcoxi preferentemente un substituyente que presenta 1 a 6 átomos de carbono, de modo especialmente preferente 1 a 3 átomos de carbono, como por ejemplo metoxi, etoxi, n-propiloxi, iso-propiloxi.

Aldehídos de la fórmula (III) preferentes según la invención son aquellos en los que el resto R1 representa un resto alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 12 átomos de carbono, o un resto arilo, en caso dado alquily/o alcoxi-substituido, con un total de 6 a 12 átomos de carbono. Aldehídos de la fórmula (III) muy especialmente preferentes según la invención son aquellos en los que el resto R1 representa un resto alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de carbono, o preferentemente con 1 a 6 átomos de carbono, o un resto arilo con un total de 6 átomos de carbono, es decir, fenilo. Aldehídos de la fórmula (III) especialmente preferentes son aquellos en los que el resto R1 representa un resto alquilo... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la obtención de 4-hidroxi-4-metil-tetrahidropiranos 2-substituidos de la fórmula (I)

significando el resto R1 un resto alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de carbono, un resto cicloalquilo, en caso dado alquil-substituido, con un total 3 a 12 átomos de carbono, o un resto arilo, en caso dado substituido con alquilo y/o alcoxi, con un total de 6 a 12 átomos de carbono,

que comprende la reacción de 3-metil-3-but-1-ol de la fórmula (II)

con un aldehído de la fórmula (III)

R1-CHO (III) ,

teniendo el resto R1 el mismo significado que en la fórmula (I) , y

llevándose a cabo la reacción en presencia de agua y en presencia de un intercambiador de cationes fuertemente 15 ácido.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el resto R1 significa un resto alquilo o alquenilo de cadena lineal o ramificado con 1 a 12 átomos de carbono, o un resto arilo, en caso dado substituido con alquilo y/o alcoxi, con un total de 6 a 12 átomos de carbono.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el resto R1 significa isobutilo.

4. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque el resto R1 significa fenilo.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se emplea isoprenol y el aldehído de la fórmula (III) en una proporción molar de 0, 7 a 1 hasta 2 a 1.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado porque se emplea isoprenol y el aldehído de la fórmula (III) en una proporción molar de 1 a 1 hasta 1, 5 a 1.

7. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de una cantidad de agua al menos equimolar, refiriéndose la cantidad de agua a la cantidad de substancia de partida, empleada en caso dado en exceso, isoprenol o el aldehído de la fórmula (III) , o, en el caso de reacción equimolar de ambas substancias de partida, a la cantidad de una de ambas substancias.

8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se emplea un intercambiador de 30 cationes que comprende grupos ácido sulfónico fuertemente ácidos.

9. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se emplea al menos un intercambiador de cationes fuertemente ácido en la forma H (+) , conteniendo el intercambiador de iones un esqueleto de polímero que presenta grupos ácido sulfónico, y presentando el mismo forma de gel, o conteniendo resinas macroporosas.

10. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque el intercambiador de iones se basa en un esqueleto de poliestireno con grupos ácido sulfónico, o en una resina de intercambio iónico perfluorada con grupos ácido sulfónico.

11. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo sin 5 adición de un disolvente orgánico.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo a una temperatura en el intervalo de 20 a 60ºC.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo continuamente.

1.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, que comprende los pasos

a. puesta a disposición de un reactor de flujo que contiene los intercambiadores de cationes fuertemente ácidos seleccionados;

b. introducción continua de isoprenol, el aldehído de la fórmula (III) , así como agua, en el reactor de flujo;

c. puesta en contacto continua de isoprenol, el aldehído de la fórmula (III) , así como agua, con el

intercambiador de cationes fuertemente ácido en el reactor de flujo bajo obtención de una mezcla de reacción que comprende los 4-hidroxi-4-metiltetrahidropiranos 2-substituidos deseados; y

d. descarga continua de la mezcla de reacción del reactor de flujo.

15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 14 para la obtención de 4-hidroxi-4-metil-tetrahidropiranos 2-substituidos en forma de mezclas de diastereómeros cis de la fórmula (Ib)

y de diastereómeros trans de la fórmula (Ic)

ascendiendo la proporción de diastereómeros del diastereómero cis de la fórmula (Ib) respecto al diastereómero trans de la fórmula (Ic) a 65 a 35 hasta 95 a 5, y teniendo R1 los significados indicados en las reivindicaciones 1, 2, 3 25 y 4.