INTERMEDIOS ÚTILES PARA LA SÍNTESIS DE FEXOFENADINA, PROCEDIMIENTOS PARA SU PREPARACIÓN Y PARA LA PREPARACIÓN DE FEXOFENADINA.

Intermedios útiles para la síntesis de fexofenadina, procedimientos para su preparación y para la preparación de fexofenadina.

Se describen intermedios útiles para la síntesis de fexofenadina, procedimientos para su preparación y procedimientos para la síntesis de fexofenadina.

Intermedios útiles para la síntesis de fexofenadina, procedimientos para su preparación y para la preparación de fexofenadina La presente invención se refiere a nuevos intermedios útiles para la síntesis de fexofenadina, a procedimientos para 5 su preparación y a su conversión en fexofenadina.

La fexofenadina es un agente antihistamínico oral de los denominados de “segunda generación”, que carece de efectos secundarios, usado para tratar los síntomas de las reacciones alérgicas, síntomas relacionados con la liberación de histamina. La histamina es uno de los mediadores químicos de la inflamación procedente de la descarboxilación de la histidina por la acción de la histidina descarboxilasa. Los agentes antihistamínicos inhiben la 10 actividad de los receptores de histamina H1, presentes principalmente en la piel y los bronquios, bloqueando la liberación de histamina. El contacto de un alérgeno (una sustancia que puede producir síntomas alérgicos) con los receptores de histamina H1 estimula la liberación de histamina, produciendo dilatación capilar, permeabilidad capilar y vasodilatación, que causan eritemas locales, edemas locales (inflamaciones) y erupciones. Adicionalmente, tras la liberación de histamina se pueden producir picores y, en sujetos predispuestos, broncoconstricciones graves,

movilidad gastroenteral y un incremento de la secreción de las glándulas salivares y bronquiales.

La fexofenadina es el ácido carboxílico correspondiente a terfenadina, de la que es el principal metabolito. No obstante, la fexofenadina no muestra los efectos cardiotóxicos de la terfenadina y, gracias al hecho de que no atraviesa la barrera hematoencefálica, no produce en el paciente los efectos secundarios típicos de los denominados agentes antihistamínicos de “primera generación”, tales como somnolencia y cansancio,

La fexofenadina es el compuesto de fórmula (I)

químicamente conocido como ácido 2-[4-[1-hidroxi-4-[4- (hidroxi-difenil-metil) -1-piperidil]butil]fenil]-2-metil-propanoico, descrito en el documento US 4.254.129 y comercializado como la marca Allegra®.

El documento WO 02/10115 (Texcontor Etablissement) describe un procedimiento para la síntesis de fexofenadina 25 que comprende la reacción del compuesto de formula (II)

con un compuesto de cobre o de plata, en concreto óxido de cobre (II) en presencia de paladio, o de un compuesto que contiene paladio, para dar el intermedio de El documento CN 102079708 (Zhejiang Giming Pharmaceutical Co ltd) describe un procedimiento para la síntesis de fexofenadina que comprende la preparación del compuesto de fórmula (IV)

mediante la reacción del intermedio de fórmula (II) con un compuesto de mercurio (II) , en concreto óxido de mercurio (II) .

Ambos procedimientos se caracterizan por el uso de reactivos caros y difíciles de manejar, debido a su elevada toxicidad por inhalación, contacto con la piel e ingestión, y de su acción altamente perjudicial para el medioambiente.

Ahora, los inventores han encontrado nuevos compuestos que son intermedios útiles para la síntesis de fexofenadina y que no requieren el uso de reactivos tóxicos tales como sales de mercurio o reactivos caros, tales como sales de paladio, y que permiten el uso de condiciones de reacción de fácil manipulación con un bajo impacto medioambiental.

Por tanto, un objeto de la presente invención son los compuestos de fórmula (V)

donde R1, R2 y R3, iguales o diferentes, son grupos alquilo C1-C20 lineales o ramificados; 15 o R2 y R3 unidos son un anillo de cinco o seis miembros de fórmula:

R4 es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi; o los grupos OR2 y R4 unidos son un ciclo de cinco miembros de fórmula:

Un objeto preferido de la presente invención son los compuestos de la fórmula (Va)

donde R1 y R3, iguales o diferentes, son grupos alquilo C1-C20 lineales o ramificados; En concreto, un objeto todavía más preferido de la presente invención es un compuesto de la fórmula (Vb)

Los compuestos de las fórmulas (V) , (Va) y (Vb) son nuevos y son intermedios útiles para la síntesis de fexofenadina.

Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para la síntesis de los compuestos de fórmula (V) , preferentemente (Va) , que comprende la disolución de los intermedios de fórmula (IIa)

en la que R1 es un grupo alquilo C1-C20 lineal o ramificado y R4 es un halógeno o un grupo hidroxi, en un disolvente 10 alcohólico y la posterior reacción con un ácido de Brønsted o un ácido de Lewis, o mezclas de los mismos, a una temperatura de 25ºC a la temperatura de reflujo del disolvente,

El disolvente alcohólico es un alcohol C1-C4 lineal o ramificado, seleccionado preferentemente entre metanol, etanol, isopropanol y butanol. Preferentemente se usa metanol.

Preferentemente, el ácido de Brønsted se selecciona entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico.

Preferentemente, el ácido de Lewis se selecciona entre sales de cinc, preferentemente bromuro, cloruro, óxido, acetato, sulfato.

Preferentemente se usa una mezcla de un ácido de Brønsted y un ácido de Lewis, todavía más preferentemente una mezcla de un ácido clorhídrico y cloruro de cinc.

La cantidad de ácido clorhídrico es de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 equivalentes y la cantidad de 20 cloruro de cinc es de aproximadamente 1 y aproximadamente 5 equivalentes. Preferentemente se usan aproximadamente 2 equivalentes de ácido clorhídrico y aproximadamente 3 equivalentes de cloruro de cinc.

Los compuestos de fórmula (V) también se pueden preparar a partir de un intermedio de fórmula (VI)

donde R1 es un grupo alquilo C1-C20 lineal o ramificado y R4’ es un átomo de halógeno, preferentemente cloro o 25 bromo.

Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (VI) a partir de un compuesto de fórmula (IIa) según el esquema siguiente:

donde R1 es un grupo alquilo C1-C20 lineal o ramificado; R4 es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi;

R4’ es un átomo de halógeno;

mediante la reacción con una solución de haluro de hidrógeno en un disolvente adecuado a una temperatura de 30 ºC a 50 ºC. Soluciones de haluro de hidrógeno adecuadas son una solución de ácido bromhídrico en ácido acético y una solución de ácido clorhídrico acuoso. 10 Una forma de realización preferida de la presente invención es la síntesis del compuesto de fórmula (Vb)

que comprende la disolución del intermedio de fórmula (II)

en metanol y la posterior adición de cloruro de cinc y ácido clorhídrico, a la temperatura de reflujo del disolvente.

Una forma de realización preferida adicional de la presente invención es la síntesis de un compuesto de fórmula (VIa)

donde R4’ es cloro o bromo, según el esquema siguiente:

mediante la reacción con una solución de ácido bromhídrico o ácido clorhídrico en un disolvente adecuado a una temperatura de 30 ºC a 50 ºC.

Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para la síntesis de fexofenadina, a partir de los intermedios de fórmula (V) , que comprende:

-hacer reaccionar un intermedio de fórmula (V) con ácido acético o ácido bromhídrico acuoso en presencia 10 de un disolvente, preferentemente tolueno, para dar un intermedio de fórmula (VI)

donde R1 es un grupo alquilo C1-C20 lineal o ramificado y R4’ es un átomo de halógeno;

-transformar el intermedio de fórmula (VI) en fexofenadina. Los intermedios de fórmula (VI) y su transformación en fexofenadina se describen en, por ejemplo, el documento US

6.147.216. Preferentemente, la fexofenadina se prepara a partir de los intermedios de fórmula (Va) . Un objeto adicional de la presente invención es un procedimiento para la síntesis de fexofenadina a partir de los intermedios de fórmula (VI) , que comprende: a) transformar un intermedio de fórmula (VI) en un compuesto de fórmula (Vc)

donde R1, R5 y R6, iguales o diferentes, son grupos alquilo C1-C20 lineales o ramificados y R4’ es un átomo de halógeno; mediante la reacción con un trialquilortoformiato en un disolvente alcohólico en presencia de un catalizador ácido a una temperatura de 25 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente;

b) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (Vc) con azaciclonol en un disolvente adecuado en presencia de una base a una temperatura de 20 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, seguido de la saponificación opcional y del posterior tratamiento opcional... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (V)

donde R1, R2 y R3, iguales o diferentes, son grupos alquilo C1-C20 lineales o ramificados;

o R2 y R3 unidos son un anillo de cinco o seis miembros de fórmula:

R4 es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi; o los grupos OR2 y R4 unidos son un ciclo de cinco miembros de fórmula:

2. Un compuesto según la reivindicación 1 de fórmula (Va)

donde R1 y R3, iguales o diferentes, son grupos alquilo C1-C20 lineales o ramificados;

y en la que R4’ es un átomo de halógeno.

3. Un procedimiento para la síntesis de los compuestos de fórmula (V) que comprende la disolución de los intermedios de fórmula (IIa)

en la que R1 es un grupo alquilo C1-C20 lineal o ramificado y R4 es un halógeno o un grupo hidroxi, en un disolvente alcohólico y la posterior reacción con un ácido de Brønsted o un ácido de Lewis, o mezclas de los mismos, a una temperatura de 25 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente.

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el disolvente es un alcohol C1-C4 lineal o ramificado.

5. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el ácido de Brønsted se selecciona entre ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácido sulfúrico.

6. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que el ácido de Lewis se selecciona entre sales de cinc.

7. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que se usa una mezcla de ácido de Brønsted y de ácido de Lewis.

8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que se usa una mezcla de ácido clorhídrico y cloruro de cinc.

9. Un procedimiento para la preparación de los compuestos de fórmula (VI) a partir de un compuesto de fórmula (IIa) según el esquema siguiente:

en las que R1 es un grupo alquilo C1-C20 lineal o ramificado;

R4 es un átomo de halógeno o un grupo hidroxi; R4’ es un átomo de halógeno; mediante la reacción con una solución de un haluro de hidrógeno en un disolvente adecuado a una temperatura de

ºC a 50 ºC.

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, en el que la solución de haluro de hidrógeno es una solución de ácido bromhídrico en ácido acético o una solución de ácido clorhídrico acuoso.

11. Un procedimiento según la reivindicación 9 para la preparación de compuestos de fórmula (VIa)

donde 10 R4’ es cloro o bromo.

12. Un procedimiento para la síntesis de fexofenadina, a partir de los intermedios de fórmula (V) , que comprende:

-hacer reaccionar un intermedio de fórmula (V) con ácido acético o ácido bromhídrico acuoso en presencia de un disolvente para dar un intermedio de fórmula (VI)

donde R1 es un grupo alquilo C1-C20 lineal o ramificado y R4’ es un átomo de halógeno;

-transformar el intermedio de fórmula (VI) en fexofenadina.

13. Un procedimiento según la reivindicación 12 a partir de los intermedios de fórmula (Va) .

14. Un procedimiento para la síntesis de fexofenadina a partir de los intermedios de fórmula (VI) , que comprende: a) transformar un intermedio de fórmula (VI) en un compuesto de fórmula (Vc)

donde R1, R5 y R6, iguales o diferentes, son grupos alquilo C1-C20 lineales o ramificados; mediante la reacción con un trialquilortoformiato en un disolvente alcohólico, en presencia de un catalizador ácido a una temperatura de 25 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente;

b) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (Vc) con azaciclonol en un disolvente adecuado en presencia de una base a una temperatura de 20 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, seguido de la saponificación opcional y del posterior tratamiento opcional con ácido acético para dar un compuesto de fórmula (VII) en la que R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C20 lineal o ramificado; y R5 y R6, iguales o diferentes, son grupos alquilo C1-C20 lineales o ramificados; c) hacer reaccionar el compuesto (VII) resultante con un ácido acuoso en presencia de un disolvente adecuado a una temperatura de 20 ºC a 40 ºC para dar el compuesto de fórmula (VIII)

en la que R1’ es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C20 lineal o ramificado; d) transformar el compuesto resultante (VIII) en fexofenadina.

15. Un procedimiento según la reivindicación 14, donde el trialquilortoformiato se selecciona entre 10 trimetilortoformiato, trietilortoformiato y triisopropilortoformiato.

16. Un procedimiento según la reivindicación 14, donde el disolvente alcohólico es un alcohol C1-C4 lineal o ramificado.

17. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que el catalizador ácido se selecciona entre ácido sulfúrico, ácido alcanforsulfónico y ácido metanosulfónico.

18. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que el disolvente de la etapa b) se selecciona entre tolueno, acetonitrilo y tetrahidrofurano.

19. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que la base se selecciona entre bicarbonato sódico, bicarbonato potásico y trietilamina.

20. Un procedimiento según la reivindicación 14, en el que el ácido acuoso de la etapa c) se selecciona entre 20 ácido sulfúrico y ácido clorhídrico.

21. Un procedimiento según la reivindicación 14 a partir de los intermedios de fórmula (VIa) ,

donde R4’ es un átomo de halógeno; que comprende:

a') transformar un intermedio de fórmula (VIa) en un compuesto de fórmula (Vd)

en la que R4’ es un átomo de halógeno;

mediante reacción con un trialquilortoformiato en un disolvente alcohólico, en presencia de un catalizador ácido a una temperatura de 25 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente;

b') hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (Vd) con azaciclonol en un disolvente adecuado en presencia de una base a una temperatura de 20 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente para dar el compuesto de fórmula (VIIa)

c') hacer reaccionar el compuesto (VIIa) con un ácido acuoso en presencia de un disolvente adecuado a una temperatura de 20 ºC a 40 ºC para dar el compuesto de fórmula (VIIIa)

d') transformar el compuesto (VIIIa) en fexofenadina.

22. Un procedimiento según la reivindicación 14, que comprende: 1) transformar un intermedio de fórmula (VIa) en un compuesto de fórmula (Vd)

donde R4’ es un átomo de halógeno; mediante reacción con un trialquilortoformiato en un disolvente alcohólico en presencia de un catalizador ácido a una temperatura de 25 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente;

2) hacer reaccionar el compuesto resultante de fórmula (Vd) con azaciclonol en un disolvente adecuado en presencia de una base a una temperatura de 20 ºC a la temperatura de reflujo del disolvente, seguido de la saponificación opcional y del posterior tratamiento opcional con ácido acético para dar un compuesto de fórmula (VII)

3) saponificar el compuesto (VIIa) con una base en un disolvente alcohólico y, posteriormente, tratar con ácido acético para dar el compuesto de fórmula (VIIc)

4) desacetilar el compuesto de fórmula (VIIc) mediante el tratamiento con un ácido acuoso fuerte en un disolvente alcohólico a una temperatura de 20 ºC a 40 ºC; donde R1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C20 lineal o ramificado; 5) transformar el compuesto resultante en fexofenadina.

23. Un compuesto de fórmula (VIIa) .

24. Un compuesto de fórmula (VIIc) .