Inhibidores radiomarcados del transportador de glicina 1.

Un compuesto radiomarcado de la fórmula

en la que

R1 es isopropoxi o 2,

2,2-trifluor-1-metil-etoxi; y

R2 es un grupo CH3 radiomarcado, en el que el radionúclido es el H3 o el C11.

Inhibidores radiomarcados del transportador de glicina 1

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores radiomarcados de la fórmula general I del transportador de glicina 1 (GlyT1) , útiles para el marcado y el diagnóstico por la imagen de la funcionalidad del transportador de glicina 1.

R1O

en la que R1 es isopropoxi o 2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi; y R2 es un grupo CH3 radiomarcado, en el que el radionúclido es el H3 o el C11.

Se ha encontrado que los compuestos radiomarcados de la fórmula I pueden utilizarse como radiotrazadores PET (Positron Emission Tomography) para la funcionalidad del transportador de glicina 1 el marcado y diagnóstico 15 molecular por la imagen de la funcionalidad del transportador de glicina 1. El análisis por la imagen se basa en la interacción selectiva y específica de una sonda molecular (p.ej. un radiotrazador) con una diana biológica (por ejemplo un receptor, una enzima, un canal iónico o cualquier otro componente celular que sea capaz de unirse y retener la sonda molecular) , que se visualiza a través de la PET, resonancia magnética nuclear, infrarrojo cercano u otros métodos. La PET, una modalidad del análisis nuclear por la imagen con finalidades médicas, es ideal para 20 generar imágenes tridimensionales, que proporcionan una información importante sobre la distribución de una diana biológica en un órgano determinado, o sobre la actividad metabólica de tal órgano o célula o sobre la capacidad de un fármaco para entrar en tal órgano, para fijarse sobre una diana biológica y/o para modificar procesos biológicos. Dado que la PET es una técnica no invasiva de generación de imágenes, podrá utilizarse para investigar la patofisiología de una enfermedad y la acción de un fármaco sobre una diana molecular determinada o sobre procesos celulares que tienen lugar en humanos y en animales. La capacidad de un radiotrazador PET específico de una diana molecular determinada puede facilitar el desarrollo farmacológico y la comprensión del mecanismo de acción de un fármaco. Además, un radiotrazador PET puede facilitar el diagnóstico de una enfermedad demostrando los cambios patofisiológicos que tienen lugar como consecuencia de una enfermedad.

Los inhibidores de transportador de glicina son apropiados para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados patológicos implicados son las psicosis, la esquizofrenia (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4) , 563-572, 2001) , los trastornos psicóticos del humor, por ejemplo el trastorno depresivo mayor severo, los trastornos de humor asociados con trastornos psicóticos, por ejemplo la manía aguda o la depresión, asociados con trastornos bipolares y trastornos de humor asociados con la esquizofrenia (Pralong, E.T.

y col., Prog. Neurobiol. 67, 173-202, 2002) , los trastornos autistas (Carlsson, M.L., J. Neural Trans. 105, 525-535, 1998) , los trastornos cognitivos, por ejemplo demencias, incluida la demencia debida a la edad y la demencia senil de tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en un mamífero, incluidos los humanos, los trastornos de déficit de atención y el dolor (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4) , 563-572, 2001) .

El cerebro humano es un órgano complejo, formado por millones de neuronas intercomunicadas. La comprensión de las anomalías relativas a enfermedades es la clave para el futuro desarrollo de diagnósticos efectivos y de nuevas terapias. El estudio de las anomalías bioquímicas en los humanos se está convirtiendo rápidamente en un componente esencial e integral de procesos de descubrimiento y desarrollo de fármacos. En el estilo tradicional, el descubrimiento y desarrollo de nuevos fármacos se ha realizado con un gran énfasis en las técnicas “in vitro” para 45 elegir los compuestos más prometedores, que posteriormente se ensayan en animales vivos antes de iniciar la administración a humanos. Dado que los sistemas “in vitro” solo reflejan una parte de la complejidad de los sistemas vivos y los modelos animales “in vivo” de enfermedades humanas a menudo son solo una aproximación a la patología humana, existe una conciencia creciente de que una comprensión profunda de la interacción entre fármaco y receptor, en este caso el hombre vivo, en un estadio inicial de este proceso sería la fuerza motora 50 principal en la posterior intensificación del descubrimiento y desarrollo eficiente y oportuno de nuevos agentes terapéuticos. Durante los últimos años se ha producido un uso creciente del análisis por la imagen para fines médicos humanos, para evaluar patologías, procesos patológicos y la acción de los fármacos. Estas modalidades de análisis por la imagen incluyen la PET, MRI, CT, ultrasonidos, EEG, SPECT y otros (British Medical Bulletin 65, 169177, 2003) . Por lo tanto, el uso de modalidades no invasivas de análisis por la imagen, p.ej. la PET, es una 55 herramienta de valor incalculable para el futuro desarrollo de fármacos. Las técnicas nucleares no invasivas de generación de imágenes pueden utilizarse para obtener información básica y de diagnóstico acerca de la fisiología y de la bioquímica de una gran variedad de sujetos vivos. Estas técnicas se basan en una instrumentación sofisticada para la generación de las imágenes, que es capaz de detectar la radiación emitida por los radiotrazadores administrados a tales sujetos vivos. La información obtenida puede reconstruirse para conseguir imágenes planas y 5 tomográficas, que revelan la distribución del radiotrazador en función del tiempo. El uso de radiotrazadores puede generar imágenes que contienen información de la estructura, funcionamiento y, lo que es más importante, sobre la fisiología y la bioquímica del sujeto. Mucha información de este tipo no puede obtenerse por otros medios. Los radiotrazadores empleados en estos estudios se han diseñado para que tengan comportamientos definidos “in vivo”, que permitan la determinación de información específica relativa a la fisiología o la bioquímica del sujeto.

Actualmente, los radiotrazadores se emplean para obtener información útil relativa al funcionamiento del corazón, el flujo de sangre por el miocardio, la perfusión pulmonar, el funcionamiento del hígado, el flujo de sangre a través del cerebro, la glucosa en regiones del cerebro y el metabolismo del oxígeno (WO 2007/041025) .

Además, 15

- la generación de imágenes PET constituye un ensayo cuantitativo no invasivo de la neuroquímica normal y anómala de un ser humano en un estadio temprano del desarrollo farmacológico para intensificar el descubrimiento efectivo y eficaz de agentes terapéuticos;

- las dosis de compuestos marcados con trazador permiten una evaluación temprana de los nuevos fármacos: estu

dios de bio-distribución; estudios de ocupación de receptor para optimizar el régimen de dosificación del fármaco y caracterizar las respuestas en sentido descendente de la acción del fármaco;

- la comprensión de los mecanismos patológicos en el ser humano empleando técnicas invasivas guarda una relación muy estrecha con el futuro desarrollo del diagnóstico y tratamiento de enfermedades y de nuevos agentes terapéuticos.

Los radionúclidos empleados habitualmente en la PET incluyen: C11, N13, O15 o F18. En principio es posible marcar todos los fármacos para obtener análogos del compuesto original, pero solo unos pocos han resultado aplicables como agentes de generación de imágenes “in vivo” en humanos. El tiempo de vida media radiactiva del C11, N13, O15 y F18 es de 20, 10, 2 y 110 min, respectivamente. Estos tiempos cortos de vida media confieren un gran número de ventajas a su utilización como trazadores para verificar procesos biológicos “in vivo” aplicando la PET. Se han hecho posibles los estudios repetidos sobre un mismo sujeto en un mismo día. La PET se está utilizando cada vez más como herramienta para determinar las relaciones de fármaco-dosis-enzima/ocupación de receptor en compuestos bien definidos. El uso de radiotrazadores de la PET, que se fijan específicamente sobre el receptor o la enzima dianas, puede proporcionar información sobre:

- la capacidad de un fármaco para entrar en el cerebro y fijarse sobre un sitio diana,

- el grado de ocupación del sitio diana conseguido con una dosis determinada del fármaco,

- el tiempo-curso de ocupación y

- la cinética relativa en plasma y tejidos del fármaco en cuestión.

Los estudios de ocupación se realizan con radiotrazadores PET, que normalmente no son idénticos con el fármaco que es objeto de estudio (British Medical Bulletin 65, 169-177, 2003)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto radiomarcado de la fórmula R1

O

en la que R1 es isopropoxi o 2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi; y R2 es un grupo CH3 radiomarcado, en el que el radionúclido es el H3 o el C11.

2. Un compuesto radiomarcado de la fórmula I-A según la reivindicación 1, dicho compuesto es el

F

F

OO

F

N

OSO 3H

3H

O

3H

I-A

3. Un compuesto radiomarcado de la fórmula I-B según la reivindicación 1, dicho compuesto es el

F

F

OO

F

N

OSO 11C

H3

O

I-B

4. Un compuesto radiomarcado de la fórmula I-C según la reivindicación 1, dicho compuesto es el

OO

OSO 3H

3H

3H

I-C

5. Un compuesto radiomarcado de la fórmula I-D según la reivindicación 1, dicho compuesto es el

N OO

OSO

11C

H3O

I-D

6. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1–5 para el uso como trazador del

GlyT1. 5

7. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1–5 para el uso en un estudio de fijación del GlyT1.

8. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1–5 para el uso como trazador PET. 10

9. Un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones 1–5 para el uso de la generación de imágenes con fines de diagnóstico del GlyT1 en el cerebro de un mamífero.

10. Un método generación de imágenes con fines de diagnóstico del transportador GlyT1, que consiste en adminis15 trar a un mamífero una cantidad eficaz de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5.

11. Un método para la detección de la funcionalidad del GlyT1 en tejidos de mamíferos, que consiste en administrar a un mamífero, en el que se desea tal detección, una cantidad eficaz de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1–5.

12. El uso de un compuesto definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1–5 para la fabricación de una composición destinada a la generación de imágenes con fines de diagnóstico del GlyT1 en el cerebro de un mamífero.

N