Inhibidores peptidomiméticos del PSMA, compuestos que los comprenden y métodos de utilización.

Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula

en la que

cada n es independientemente 1,

2, 3, 4, 5 o 6;

cada R1 y R2 son independientemente -C(O)OR3, -C(O)N(R3)2,-P(O)(OR3)2, -OP(O)(OR3)2, -S(O)2R3, -S(O)2OR3, -S(O)2N(R3)2 o tetrazolilo;

cada R3 es independientemente -H o alquilo C1-C6;

R4 es -H, -C(O)OR3, -C(O)N(R3)2, -P(O)(OR3)2, -OP(O)(OR3)2, -S(O)2R3, -S(O)2OR3, -S(O)2N(R3)2, o tetrazolilo;M es -O-, -S-, -N(R3)- o -CH2-;

R10 es-H, alquilo C1-C6, -aril-arilo, -XR6, -R7, -C(O)R5, -S(O)2R5, un péptido que tiene dos a diez restos deaminoácidos, un dendrímero o un dendrímero peptídico en el que

X es -O-, -S- o -N(R3)-;

R5 es -CH(R51)N(R52)2 .

Inhibidores peptidomiméticos del PSMA, compuestos que los comprenden y métodos de utilización

Antecedentes de la invención

Campo de la invención La presente invención se refiere a pequeñas moléculas que tienen una alta afinidad y especificidad al antígeno membranario específico de la próstata (PSMA) y a los métodos para su utilización con fines de diagnóstico y terapéuticos.

Compendio de la técnica relacionada El antígeno membranario específico de la próstata (PSMA) se sobreexpresa únicamente en la superficie de las células de cáncer de próstata, así como en los nuevos vasos sanguíneos de una variedad de tumores sólidos. Como resultado, el PSMA ha atraído la atención como biomarcador clínico para la detección y tratamiento del cáncer de próstata. En general, estos métodos utilizan un anticuerpo dirigido específicamente a PSMA para el diagnóstico por la imagen directo o a agentes terapéuticos. Por ejemplo, ProstaScint (Cytogen, Philadelphia, PA) , que ha sido aprobado por la FDA para la detección y diagnóstico por la imagen de cáncer de próstata, utiliza un anticuerpo para suministrar un radioisótopo quelado (Indio-111) . Sin embargo, ahora se reconoce que la tecnología ProstaScint se limita a la detección de las células muertas y por lo tanto su relevancia clínica es cuestionable.

El éxito del diagnóstico y terapia del cáncer utilizando anticuerpos está limitado por cuestiones tales como la eliminación lenta de estas biomoléculas de la sangre y de la escasa permeabilidad vascular. Además, grandes anticuerpos unidos a dianas de la superficie celular presentan una barrera para la posterior unión de anticuerpos adicionales en los sitios de la superficie celular adyacentes dando como resultado una disminución del marcado de la superficie celular.

Además de servir como diana de la superficie celular para los anticuerpos que suministran diagnóstico o agentes terapéuticos, una propiedad subestimada en gran medida y única del PSMA es su actividad enzimática. Es decir, PSMA es capaz de reconocer y procesar moléculas tan pequeñas como dipéptidos. A pesar de la existencia de esta propiedad, ha sido poco explorada en gran medida en cuanto al desarrollo de nuevas estrategias de diagnóstico y terapéuticas. Hay unos pocos ejemplos recientes en la bibliografía que han descrito resultados en la detección de células de cáncer de próstata utilizando inhibidores de molécula pequeña marcados de PSMA.

Compendio de la invención La presente invención comprende compuestos que se unen al antígeno membranario específico de la próstata (PSMA) con alta afinidad y especificidad. Debido a estas propiedades, los compuestos de la invención son útiles para suministrar agentes de diagnóstico o terapéuticos a las células presentadoras de PSMA o para capturar y detectar dichas células, tales como cuando los compuestos de la invención están anclados directa o indirectamente a un soporte sólido. Al mismo tiempo, por lo tanto, se describen métodos de diagnóstico para detectar y/o identificar las células presentadoras de PSMA que comprenden poner en contacto (o hacer que se ponga en contactó) una célula sospechosa de presentar el PSMA con un compuesto de la invención unido a un marcador detectable o dispositivo de detección y determinar si el compuesto y la célula y están unidos. La invención también comprende composiciones que comprenden un compuesto de la invención junto con un vehículo, excipiente y/o diluyente farmacéuticamente aceptable. Se describen también procedimientos de inhibición o tratamiento del cáncer de próstata que comprenden administrar a un paciente que tiene cáncer de próstata una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención unido a un agente terapéutico del cáncer de próstata (o una composición del mismo) .

Las moléculas pequeñas de la invención proporcionan una ventaja sobre los métodos que utilizan anticuerpos PSMA porque la preparación y purificación de moléculas pequeñas son más eficientes y más rentables que la preparación de anticuerpos.

Breve descripción de los dibujos La figura 1 muestra análogos moleculares de poda de T33.

La figura 2 muestra inhibidores de fosforamidato de PSMA que contienen esteroides.

La figura 3 muestra la inhibición de PSMA en función del tiempo por T33

La figura 4 muestra la inhibición irreversible y lentamente reversible de T33 y análogos moleculares de poda representativos.

La figura 5 muestra una clasificación de T33 y sus análogos moleculares de poda como inhibidores irreversibles, lentamente reversibles y rápidamente reversibles de PSMA.

La figura 6 muestra transferencias de Western de PSMA tratado con T33 sobre (A) el aumento del tiempo y (B) aumento de la concentración.

La figura 7 muestra un análogo de bifenilo de MP1D.

La figura 8 muestra inhibidores sintéticos de PSMA diseñados tanto para la modificación en el grupo amino Nterminal como para el suministro de diagnóstico por la imagen y cargas terapéuticas a las células de cáncer de próstata.

La figura 9 muestra inhibidores de PSMA marcados con fluorescencia conocidos para marcar específicamente células de cáncer de próstata que expresan PSMA.

La figura 10 muestra una preparación representativa para inhibidores de PSMA marcados con fluorescencia.

La figura 11 muestra la preparación de un inhibidor TL-LW-54-BnDTPA de PSMA que lleva quelante.

La figura 12 muestra inhibidores de PSMA representativos marcados con biotina.

Descripción detallada de la invención Se ha reconocido que pequeñas moléculas pueden alcanzar el tumor objetivo si poseen suficiente afinidad por células tumorales. Para ser competitivo con y sustancialmente equivalentes a los agentes de administración a base de anticuerpos, la afinidad de pequeñas moléculas deben estar en el mismo intervalo que el de los anticuerpos para sus dianas.

En un primer aspecto, la invención comprende moléculas pequeñas que se dirigen al PSMA (preferiblemente al sitio de reconocimiento enzimático del PSMA) que cumplen con este criterio. Una característica única de los compuestos de la invención es que proceden principalmente de un núcleo central de fosforamidato. Específicamente, dichos compuestos químicos incluyen todos los compuestos que se muestran en la figura 1 (Excepto CCS, JM139 y 2-PMPA) , la figura 2 y las figuras 7 - 12. Los compuestos de la invención tienen generalmente IC50 inferior a 5 !M, preferiblemente inferior a 1 !M, y más preferiblemente inferior a 100 nM, medida según el ensayo descrito en los ejemplos (véase más adelante) .

Los compuestos de la invención tienen tres componentes que dan como resultado un potente inhibidor peptidomimético de PSMA que también se pueden funcionalizar para suministrar un agente de diagnóstico o terapéutico a células que expresan PSMA: 1) glutamato o un análogo de glutamato en la posición P1', 2) un fosforamidato central o análogo de fosforamidato como grupo de unión al cinc, y 3) una serina o análogo de serina en la posición P1 conectado por su cadena lateral y, preferiblemente, que posee un grupo hidrófobo en su N-terminal

o N-terminal equivalente.

En un primer aspecto, la invención proporciona el compuesto de fórmula (III) ,

y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que cada n es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6; cada R1 y R2 son independientemente -C (O) OR3, -C (O) N (R3) 2, -P (O) (OR3) 2, -OP (O) (OR3) 2, -S (O) 2R3, -S (O) 2OR3,

S (O) 2N (R3) 2 o tetrazolilo; cada R3 es independientemente -H o alquilo C1-C6; R4 es -H, -C (O) OR3, -C (O) N (R3) 2, -P (O) (OR3) 2, -OP (O) (OR3) 2, -S (O) 2R3, -S (O) 2OR3, -S (O) 2N (R3) 2, o tetrazolilo; M es -O-, -S-, -N (R3) - o -CH2-; R10 es-H, alquilo C1-C6, -aril-arilo, -XR6, -R7, -C (O) R5, -S (O) 2R5, un péptido que tiene dos a diez restos de

aminoácidos, un dendrímero o un dendrímero peptídico en el que X es -O-, -S- o -N (R3) -;

R5 es -CH (R51) N (R52) 2 ;

alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que son independientemente -halógeno, COOR53, -N (R52) 2;

o heteroarilo, en el que

R51 es -H, arilo, heteroarilo, alquil-arilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OH; alquil-heteroarilo C1-C6, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OR53, -SR53, -NH2, -N (H) C (=NH) NH2, -COOR53 o -C (O) N (R53) 2; y

R52

es -H, alquilo C1-C6, -C (O) R53, C (O) OR53, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (R53) 2, o C (O) heteroarilo;

R53 es -H o alquilo C1-C6;

R6 es -H o alquilo C1-C6; y R7 es -L1-R8, en el que

L1 es -C (O) N (R3) -, -C (S) N (R3) -, -C (O) CH (R21)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable del mismo de fórmula en la que 5 cada n es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

cada R1 y R2 son independientemente -C (O) OR3, -C (O) N (R3) 2, -P (O) (OR3) 2, -OP (O) (OR3) 2, -S (O) 2R3, -S (O) 2OR3, S (O) 2N (R3) 2 o tetrazolilo; cada R3 es independientemente -H o alquilo C1-C6; R4 es -H, -C (O) OR3, -C (O) N (R3) 2, -P (O) (OR3) 2, -OP (O) (OR3) 2, -S (O) 2R3, -S (O) 2OR3, -S (O) 2N (R3) 2, o tetrazolilo;

M es -O-, -S-, -N (R3) - o -CH2-; R10 es-H, alquilo C1-C6, -aril-arilo, -XR6, -R7, -C (O) R5, -S (O) 2R5, un péptido que tiene dos a diez restos de aminoácidos, un dendrímero o un dendrímero peptídico en el que X es -O-, -S- o -N (R3) -;

R5 es -CH (R51) N (R52) 2 ;

alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que son independientemente -halógeno, COOR53, -N (R52) 2;

o heteroarilo, en el que

R51 es -H, heteroarilo, alquil-arilo C1-C6 sustituido con -OH; alquil-heteroarilo C1-C6, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OR53, -SR53, -NH2, -N (H) C (=NH) NH2, -COOR53 o 20 C (O) N (R53) 2; y

R52

es -H, alquilo C1-C6, -C (O) R53, C (O) OR53, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (R53) 2, o C (O) heteroarilo;

R53 es -H o alquilo C1-C6;

R6 es -H o alquilo C1-C6; 25 y R7 es -L1-R8, en el que L1 es -C (O) N (R3) -, -C (S) N (R3) -, -C (O) CH (R21) -, -C (O) (O) o -C (O) -L2-, en la que R21 es -H, heteroarilo, alquilo-arilo C1-C6 sustituido con -OH; alquil-heteroarilo C1-C6, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OR23, -SR23, -NH2, -N (H) C (=NH) NH2, -COOR23 o -C (O) N (R23) 2; y

R23 es -H o alquilo C1-C6; L2 es -alquilo C1-C24- o -fenil-alquilo C1-C24-, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos que son oxo, =S o -COOH; y

uno a seis de los grupos metileno en cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -O-, -S- o -N (R3) -, a condición de que ninguno de los dos grupos metileno adyacentes estén 35 sustituidos por -O-, -S-, o -N (R3 ) -; y R8 es -H, -NH2 u -OH.

2. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 1 de fórmula,

3. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 2, en el que cada R1 y R2 es -C (O) OH.

4. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 2, en el que R10 es R7.

5. El compuesto de la reivindicación 1 que es

ácido N-{[ (2S) -2-{[4- (aminometil) benzoil]amino}-2-carboxietoxi] (hidroxi) fosforil}-L-glutámico; L-y-glutamil-O-[{[ (1S) 1, 3-dicarboxipropil]amino} (hidroxi) fosforil]-L-serina; ácido N-{[ (2S) -2-amino-2-carboxietoxi] (hidroxi) fosforil}-Lglutámico; ácido N-{[ (2S) -20-amino-2-carboxi-4, 8-dioxo-6, 12, 15, 18-tetraoxa-3, 9-diazoicos-1-il]oxi} (hidroxi) fosforil]-Lglutámico;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptable de fórmula en la que cada n es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6;

cada R1 y R2 son independientemente -C (O) OR3, -C (O) N (R3) 2, -P (O) (OR3) 2, -OP (O) (OR3) 2, -S (O) 2R3, -S (O) 2OR3, S (O) 2N (R3) 2 o tetrazolilo; cada R3 es independientemente -H o alquilo C1-C6; R4 es -H, -C (O) OR3, -C (O) N (R3) 2, -P (O) (OR3) 2, -OP (O) (OR3) 2, -S (O) 2R3, -S (O) 2OR3, -S (O) 2N (R3) 2, o tetrazolilo; M es -O-, -S-, -N (R3) - o -CH2-;

R10 es -H, alquilo C1-C6, arilo, alquil C1-C6-arilo, -aril-arilo, -XR6, -R7, -C (O) R5, -S (O) 2R5, un péptido que tiene dos a diez restos de aminoácidos, un dendrímero o un dendrímero peptídico en el que X es -O-, -S- o -N (R3) -;

R5 es -CH (R51) N (R52) 2 ;

alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que son independientemente -halógeno, 20 COOR53, -N (R52) 2;

arilo;

o heteroarilo, en el que

R51 es -H, arilo, heteroarilo, alquil-arilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OH; alquil-heteroarilo C1-C6, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OR53, -SR53, -NH2, -N (H) C (=NH) NH2, 25 COOR53 o -C (O) N (R53) 2; y

R52 es -H, alquilo C1-C6, -C (O) R53, C (O) OR53, -C (O) NH (alquilo C1-C6) , -C (O) N (R53) 2, -C (O) arilo o C (O) heteroarilo;

R53 es -H, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 -arilo;

R6 es -H o alquilo C1-C6; y R7 es -L1-R8, en el que

L1 es -C (O) N (R3) -, -C (S) N (R3) -, -C (O) CH (R21) -, -C (O) (O) o -C (O) -L2-, en la que R21 es -H, arilo, heteroarilo, alquilo C1-C6-arilo opcionalmente sustituido con -OH; alquilo C1-C6 heteroarilo, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OR23, -SR23, -NH2, -N (H) C (=NH) NH2, -COOR23 o -C (O) N (R23) 2; y

R23 es -H o alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 -arilo;

L2 es -alquilo C1-C24- o -fenil-alquilo C1-C24-, en el que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos que son oxo, =S o -COOH; y uno a seis de los grupos metileno en cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -O-, -S- o -N (R3) -, a condición de que ninguno de los dos grupos metileno adyacentes estén sustituidos por -O-, -S-, o -N (R3 ) -; y R8 es -H, -NH2 u -OH, en el que el compuesto está unido por enlace covalente mediante un enlazador divalente a un marcador detectable, agente terapéutico o anclaje biomolecular unido a un soporte sólido en cualquier posición sustituible del compuesto.

7. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 6, de fórmula,

en la que cada n es independientemente 1, 2, 3, 4, 5 o 6; cada R1 y R2 son independientemente -C (O) OR3, -C (O) N (R3) 2, -P (O) (OR3) 2, -OP (O) (OR3) 2, -S (O) 2R3, -S (O) 2OR3,

S (O) 2N (R3) 2 o tetrazolilo; cada R3 es independientemente -H o alquilo C1-C6; R4 es -H, -C (O) OR3, -C (O) N (R3) 2, -P (O) (OR3) 2, -OP (O) (OR3) 2, -S (O) 2R3, -S (O) 2OR3, -S (O) 2N (R3) 2, o tetrazolilo;

R7 es -XR8 o -L1-R8, en las que X es -O-, -S- o -N (R3) -; L1 es -C (O) N (R3) -, -C (S) N (R3) -, -C (O) CH (R21) -, -C (O) (O) -, -C (O) L2-, un péptido que tiene dos a diez restos de aminoácido, un dendrímero o un dendrímero peptídico, en las que R21 es -H, arilo, heteroarilo, alquil C1-C6-arilo opcionalmente sustituido con -OH; alquil C1-C6-heteroarilo,

o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con -OR23, -SR23, -NH2, -N (H) C (=NH) NH2, -COOR23 o C (O) N (R23) 2; y

R23 es -H, alquilo C1-C6 o alquilo C1-C6-arilo;

L2 es -alquilo C1-C24- o -fenil-alquil C1-C24-, en las que cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos que son oxo, =S o -COOH; y uno a seis de los grupos metileno en cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -O-, -S- o -N (R3)

, a condición de que ninguno de los dos grupos metileno adyacentes estén sustituidos por -O-, -S-, o -N (R3 ) -; y R8 es un anclaje biomolecular unido a un soporte sólido, agente terapéutico o marcador detectable.

8. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 7, en el que R8 es un agente terapéutico.

9. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 8, en el que R8 es un grupo esteroideo opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo consistente en alquilo C1-C10, oxo, hidroxi o halógeno.

10. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 7, de fórmula,

en la que R7 es -O-R8, en el que

R8 es un grupo esteroideo opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C10, oxo, hidroxi, o halógeno.

11. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 7, en el que R8 es un marcador detectable.

12. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 11, en el que R8 es un marcador fluorescente.

13. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 12, en el que R8 es una fluoresceína o un derivado de fluoresceína.

14. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 7, en el que R8 es un agente quelante.

15. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 14, en el que 20 R8 es R9, en el que R9 es alquilo C1-C6, arilo o alquil C1-C6-arilo, en el que R9 está sustituido con uno a tres grupos que son independientemente -COOH o N (R91) 2, en el que cada R91 es independientemente -H o alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 grupos que son independientemente -COOH o -N (R92) 2 en el que25 cada R92 es independientemente -H o alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 3 COOH.

16. El compuesto según la reivindicación 7 que es ácido N-{[2S) -2-carboxi-2- ({4-[ ({3-[ (2-{[3-carboxi-4- (6-hidroxi-3-oxo-9, 9a-dihidro-3H-xanten-9-il) fenil]amino}-2ºxoetil) tio] propanoil}amino) metil] benzoil}amino) etoxi] (hidroxi) fosforil}-L-glutámico;

ácido N-[{ (2S) -2-carboxi-2-[ (4-{[ (6-{[3-carboxi-4- (6-hidroxi-3-oxo-9, 9a-dihidro-3H-xanten-9-il) benzoil]amino}-hexanoil) amino]metil}benzoil) amino]etoxi} (hidroxi) fosforil]-L-glutámico N-{3-[ (2-{[3-carboxi-4- (6-hidroxi-3-oxo-9, 9a-dihidro-3H-xanten-9-il) fenil]amino}-2-oxoetil) tio]propanoil}-L-y-glutamil-O30 [{[ (1S) -1, 3-dicarboxipropil]amino} (hidroxi) fosforil]-L-serina;

N- (6-{[3-carboxi-4- (6-hidroxi-3-oxo-9, 9a-dihidro-3H-xanten-9-il) benzoil]amino}hexanoil) -L-y-glutamil-O-[{[ (1S) -1, 3

dicarboxipropil]amino} (hidroxi) fosforil]-L-serina;

ácido N-[{ (2S) -2-carboxi-2-[ ({[3-carboxi-4- (6-hidroxi-3-oxo-9, 9a-dihidro-3H-xanten-9-il) fenil]amino}carbonotioil) amino] etoxi} (hidroxi) fosforil]-L-glutámico;

N-{[ (4-{2-[bis (carboximetil) amino]-3-[{2[bis (carboximetil) amino]etil} (carboximetil) amino]propil}fenil) amino]carbonotioil}-L-y-glutamil-O-[{[ (1S) -1, 3dicarboxipropil]amino} (hidroxi) fosforil]-L-serina;

N-{6-[ (6-{[5- (2-oxohexahidro-1H-tieno[3, 4-d]imidazol-4-il) pentanoil]amino}hexanoil) amino]hexanoil}-L-y-glutamil-O[{[ (1S) -1, 3-dicarboxipropil]amino} (hidroxi) fosforil]-L-serina;

ácido N-{[ (2S) -2-carboxi-2- ({4-[ ({6-[ (6-{[5- (2-oxohexahidro-1H-tieno[3, 4-d]imididazol-4il) pentanoil]amino}hexanoil) amino] hexanoil}amino) metil]benzoil}amino) etoxi] (hidroxi) fosforil}-L-glutámico; ácido N-[{3-[ (3º, 8º, 9º, 14º, 17º , 20º) -colestan-3-iloxi]propoxi} (hidroxi) fosforil]-L-glutámico; ácido N- (hidroxi (3-{[ (3º, 8º, 9º, 14º) -17-oxoandrostan-3-il]oxi}propoxi) fosforil) -L-glutámico; ácido N-[hidroxi (3-{[17-oxoestra-1 (10) , 2, 4-trien-3-il]oxi}propoxi) fosforil]-L-glutámico; ácido N-[ (3-{[3- (benzoiloxi) estra-1 (10) , 2, 4-trien-17-il]oxi}propoxi) (hidroxi) fosforil]-L-glutámico o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

17. El compuesto de la reivindicación 1 que es L-y-glutamil-O-[{[ (1S) -1, 3-dicarboxipropil]amino} (hidroxi) fosforil]-L5 serina o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

18. El compuesto de la reivindicación 6 que es L-y-glutamil-O-[{[ (1S) -1, 3-dicarboxipropil]amino} (hidroxi) fosforil]-Lserina, unido por enlace covalente mediante un enlazador divalente a un marcador detectable, agente terapéutico, o anclaje biomolecular unido a un soporte sólido en cualquier posición sustituible del compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

19. El compuesto de la reivindicación 18 que es L-y-glutamil-O-[{[ (1S) -1, 3-dicarboxipropil]amino} (hidroxi) fosforil]-Lserina, unido por enlace covalente mediante un enlazador divalente a un marcador detectable, en cualquier posición sustituible del compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

20. El compuesto de la reivindicación 1, en el que L2 es -alquilo C1-C24-, en la que

el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos que son oxo, =S o -COOH; y uno a seis de los grupos metileno en cada grupo alquilo está opcionalmente sustituido por -O-, -S- o -N (R3) -, a condición de que ninguno de los dos grupos metileno adyacentes estén sustituidos por -O-, -S- o -N (R3 ) -.

21. El compuesto de la reivindicación 7, en el que L1 es -C (O) L2-.

22. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 6 de fórmula,

23. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 7, en el que cada R1 y R2 es -C (O) OH.

24. El compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables de la reivindicación 7, en el que R10 es R7.

25. El compuesto según la reivindicación 6 que es ácido N-{[ (2S) -2-{[4- (aminometil) benzoil]amino}-2-carboxietoxi] (hidroxi) fosforil}-L-glutámico; L-y-glutamil-O-{[ (1S) -1, 3-dicarboxipropil]amino} (hidroxi) fosforil]-L-serina; ácido N-{[ (2S) -2-amino-2-carboxietoxi] (hidroxi) fosforil}-L-glutámico; ácido N-{[ (2S) -20-amino-2-carboxi-4, 8-dioxo-6, 12, 15, 18-tetraoxa-3, 9-diazoicos-1-il]oxi} (hidroxi) fosforil]-L-glutámico;

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.

26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7, 11, 18, 19 y 21 a 25 en el que el marcador detectable es una estructura quelante de radioisótopo.

27. El compuesto de la reivindicación 6, en el que el enlazador divalente es un aminoácido, oligopéptido, poli (etilen) glicol o un oligoetilenglicol.

28. El compuesto de la reivindicación 6 que es N-{[ (4-{2-[bis (carboximetil) amino]-3-[{2[bis (carboximetil) amino]etil} (carboximetil) amino]propil}fenil) amino]carbonotioil}-L-y-glutamil-O-[{