Inhibidores de proteína cinasa y uso de los mismos.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I

en donde

W se selecciona de Hal,

Ar-alq, Het-alq, O, OH, SH, S(O)mZ, S(O)mAr, S(O)mHet, Z, OZ, OAr, OHet, OAlq o NRR';

Q es N o NH para satisfacer la valencia adecuada

X se selecciona de N o [N+-O-];

---------- indica un enlace sencillo o doble;

R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Hal, Z, OZ, OAr, OHet, OH, NRR', Ar, Aralq, Het, Het-alq, S(O)mZ, S(O)mAr, S(O)mHet, C(O)mOR, NRC(O)mR', NRSO2R', NRC(O)mNR', (CH2)nOZ oC(O)NRR';

R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno, Z, Ar, Ar-alq, Het, Het-alq, OZ, OAr, S(O)mZ, S(O)mAr oS(O)mHet;

Z indica alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en la cual 1-7 átomos de H se puedenreemplazar por F, Cl y/o Br, y/o en la cual uno o dos grupos CH2 no adyacentes se pueden reemplazar por grupos O,N, NH, S, SO, SO2, y/o CH≥CH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C;

Ar indica fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, Z, OR,N(R)2, SR, NO2, CN, COOR, CON(R)2, NRCOZ, NRSO2Z, SO2N(R)2, S(O)mZ, CO-Het, Het, O[C(R)2]nN(R),O[C(R)2]nHet, NHCOOZ, NHCON(R)2, NHCOO[C(R)2]nN(R)2, NHCOO[C(R)2]pHet, NHCONH[C(R)2]nN(R)2,NHCONH[C(R)2]pHet, OCONH[C(R)2]nN(R)2, OCONH[C(R)2]nHet, CHO y/o COZ;

Hal indica Cl, Br, I, o F

Het indica independientemente un heterociclo mono-, bi- o tricíclico saturado, no saturado o aromático que tiene 1 a4 átomos de N, O y/o S, que puede ser no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, Z, OR, (CH2)pN(R)2, SR,NO2, CN, COOR, CON(R)2, O[C(R)2]nN(R), O[C(R)2]nHet1, NHCOOZ, NHCON(R)2, NHCOO[C(R)2]nN(R)2,NHCOO[C(R)2]nHet, NHCONH[C(R)2]nN(R)2, NHCONH[C(R)2]nHet, OCONH[C(R)2]nN(R)2, OCONH[C(R)2]nHet,NRCOZ, NRSO2Z, SO2N(R)2, S(O)mZ, CO-Het, CHO, COZ, ≥S, ≥NH, ≥NZ, oxi (-O-) y/o ≥O (oxígeno de carbonilo).

Inhibidores de proteina cinasa y uso de los mismos ANTECEDENTES DE LA INVENCION

La presente invención se refiere a inhibidores de proteína cinasa, a composiciones que comprenden estos inhibidores y a métodos de uso de los mismos. Más particularmente, la invención se refiere a inhibidores de proteína cinasa Aurora. La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas, así como a métodos para tratar enfermedades asociadas con proteína cinasas, especialmente enfermedades asociadas con Aurora A y Aurora B, tales como cáncer y enfermedades proliferativas adicionales.

Las proteínas cinasas representan una gran familia de proteínas, las cuales juegan un papel central en la regulación de una amplia variedad de procesos celulares, manteniendo de esta manera control sobre la función celular. Una lista parcial de estas cinasas incluye Akt, Axl, Aurora A, Aurora B, dyrk2, epha2, fgfr3, flt-3, vegfr3, igf1r, IKK2, JNK3, Vegfr2, MEK1, MET, P70s6K, Plk1, RSK1, Src, TrkA, Zap70, cKit, bRaf, EGFR, Jak2, PI3K, NPM-Alk, c-Abl, BTK, FAK, PDGFR, TAK1, LimK, Flt3, Flt1, PDK1 y Erk. La inhibición de estas cinasas se ha vuelto un importante objetivo terapéutico.

Muchas enfermedades están asociadas con respuestas celulares anormales desencadenadas por eventos mediados por proteína cinasas. Estas enfermedades incluyen enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias, enfermedades neurológicas y neurodegenerativas, cáncer, enfermedades cardiovasculares, alergias y asma, enfermedad de Alzheimer o enfermedades relacionadas con hormonas. En consecuencia, ha habido un esfuerzo sustancial en la química medicinal por encontrar inhibidores de proteína cinasa que sean efectivos como agentes terapéuticos.

Los compuestos de la invención son nuevos, selectivos y altamente potentes inhibidores competitivos de trifosfato de adenosina (ATP) de cinasas Aurora (A, B y C) . La familia Aurora de serina/treonina cinasas conservadas llevan a cabo funciones esenciales durante la división celular. Los tres parálogos humanos son muy similares en secuencia, pero difieren significativamente en su ubicación, función, substratos y socios reguladores. Aurora A está asociada principalmente con los polos en forma de husillo durante la mitosis, en donde se requiere para la separación y maduración de centrosomas (Sausville EA. Aurora kinases dawn as cancer drug targets, Nat. Med., (2004) 10: 234235 (2004) . El ensamble de los husillos requiere que la proteína de dirección para XKLP 2 (TPX2) dirija Aurora A a microtúbulos de polos en forma de husillo a través de un mecanismo que requiere Ran–GTP (Marumoto T, Zhang D, Saya H. Aurora A - A guardian of poles, Nature, (2005) 5 42-50 (2005) . Aurora A funciona también en la meiosis promoviendo la maduración de oocitos, extrusión de cuerpos polares, posicionamiento y salida de los husillos de la metafase I. La regulación de Aurora A ocurre a través de la fosforilación/desfosforilación y degradación. La proteína fosfatasa 1 regula negativamente Aurora y esta interacción es modulada por TPX2. Aurora B es una proteína pasajera cromosómica con múltiples funciones en mitosis. La proteína centrómera interior (INCENP) y survivina, otros dos componentes del complejo pasajero, funcionan como factores de dirección y reguladores para la cinasa (Bishop JD y Shumacher JM. Phosphor y lation of the Carboxyl Terminus of Inner Centromere Protein (INCENP) by the aurora B Kinase Stimulates aurora B Kinase Activity, J. Biol. Chem. (2002) 277:27577-27580. Aurora B se requiere para la fosforilación de histona H3, dirección de condensina y compactación de cromosomas normales. También ha mostrado recientemente ser esencial para la biorientación de cromosomas, interacciones cinetócorosmicrotúbulos y el control del ensamble de husillos. Aurora B es esencial para la conclusión de citocinesis. La cadena reguladora de miosina II, vicentina, desmina y proteína ácida fibrilar glial están entre sus substratos de surco de corte. Aurora B fosforila MgcRacGAP, transformándolo en un activador de RhoA en el anillo contráctil (Minoshima Y, Kawashima T, Hirose K, Tonozuka Y, Kawajiri A, Bao Y, Deng X, Tatsuka M, Narumiya S, May W Phosphor y lation by aurora B converts MgcRacGAP to a RhoGAP during citokinesis. Dev. Cell, (2003) 4:549–560. Mucho menos se conoce acerca de la cinasa Aurora C, a no ser que parece ser expresada preferencialmente en células meióticas. Durante el ciclo celular, las cinasas Aurora viajan a sus objetivos subcelulares auxiliadas por sus substratos de socios de unión, INCENP, survivina y TPX2. Esto proporciona un nivel adicional de regulación que podría ser esencial para la coreografía de eventos mitóticos.

Las cinasas Aurora A y B se elevan frecuentemente en cánceres humanos haciéndolas objetivos atractivos para intervención terapéutica. Se han reportado recientemente inhibidores de molécula pequeña de las cinasas Aurora, pero su efecto en la citocinesis aún tiene que ser investigado en detalle. Por ejemplo, un inhibidor de molécula pequeña altamente selectivo y potente de las cinasas Aurora, VX-680, bloquea la progresión del ciclo celular e induce apoptosis en una diversa gama de tipos de tumores humanos. Este compuesto causa una profunda inhibición de crecimiento tumoral en una variedad de modelos de xenoinjerto in vivo, llevando a la regresión de leucemia, tumores de colon y pancreáticos a dosis bien toleradas (Harrington EA, Bebbington D, Moore J, Rasmussen RK, Ajose-Adeogun AO, Nakayama T. Graham JA, Demur C, Hercend T, Diu-Hercend A, Su M, Golec JM, Miller KM VX-680, a potent and selective small-molecule inhibitor of the aurora kinases, suppresses tumor growth in vivo, Nat. Med., (2004) 10: 262-267. Otro inhibidor del ciclo celular novedoso, JNJ-7706621, mostró una potente inhibición de varias cinasas dependientes de ciclina (CDK) y cinasas Aurora, y bloqueó selectivamente la proliferación de células tumorales de varios orígenes, pero fue aproximadamente 10 veces menos efectivo para inhibir el crecimiento de células humanas normales in vitro. En células cancerígenas humanas, el tratamiento con JNJ-7706621 inhibió el crecimiento celular independiente del estado de p53, retinoblastoma, o P-glicoproteínas; activó apoptosis y redujo formación de colonias. A bajas concentraciones, JNJ-7706621 hizo más lento el crecimiento de células y a concentraciones más altas indujo citotoxicidad. La inhibición de la actividad de la cinasa CDK1, estado de fosforilación de CDK1 alterado e interferencia con substratos más inferiores tales como retinoblastoma también fueron mostrados en células tumorales humanas después de tratamiento con fármacos. JNJ-7706621 retrasó la progresión a través de G1 y detuvo el ciclo celular en la fase G2-M (Emanuel S, Rugg CA, Gruninger RH, Lin R, Fuentes-Pesquera A, Connolly PJ, Wetter SK, Hollister B, Kruger WW, Napier C, Jolliffe L, Middleton SA, The in vitro and in vivo effects of JNJ-7706621: A dual inhibitor of ciclin-dependent kinases and aurora kinases, Cancer Res., (2005) 65:9038-9046) . Efectos celulares adicionales debidos a la inhibición de cinasas Aurora incluyeron la endorreduplicación e inhibición de la fosforilación de histona H3. En un modelo de xenoinjerto tumoral humano, se identificaron varios regímenes de dosificación intermitentes que produjeron actividad antitumoral significativa.

Como se indicó anteriormente, las cinasas Aurora son sobreexpresadas en ciertos tipos de cánceres, incluyendo cánceres de colon, mama y otros tumores sólidos. Los genes que codifican para las cinasas Aurora B y A tienden a ser amplificados en ciertos tipos de cánceres, mientras que el gen que codifica para la cinasa Aurora C reside en una región del cromosoma que es sujeta a redisposición y supresión. Aurora A ha estado asociada con una variedad de malignidades, incluyendo cáncer de colon primario, colorrectal, de mama, de estómago, ovárico, de próstata y cervical, neuroblastoma y otros cánceres de tumores sólidos (Warner et al. (2003) Molecular Cancer Therapeutics 2:589-95) .

Hauf et al. (J. Cell. Biol. (2003) 161:281-294) identificaron la indolinona (Hesperadin) como un inhibidor de Aurora B, que causa que las células entren en anafase con cromosomas monoorientados, que tienen ambos cinetócoros hermanos unidos a un solo polo de husillo (una condición conocida como fijación sintélica) .

Ditchfield et al. (J. Cell. Biol. (2003) 161:267-280) describieron ZM447439 ( (4- (4- (N-benzoilamino) anilino) -6-metoxi-7 (3- (1-morfolino) propoxi) quinazolina) , un inhibidor de cinasa Aurora que interfiere con la alineación, segregación y citocinesis de cromosomas.

Tetahedron, vol.63 (29) , 2007, PP 6774-6783, que no trata las inhibiciones de la cinasa aurora sino la inhibición de PARP1, revela compuestos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I

R1

(I)

en donde W se selecciona de Hal, Ar-alq, Het-alq, O, OH, SH, S (O) mZ, S (O) mAr, S (O) mHet, Z, OZ, OAr, OHet, OAlq o NRR’;

Q es N o NH para satisfacer la valencia adecuada X se selecciona de N o [N+-O-];

----------indica un enlace sencillo o doble;

R1 , R2 , R3 , R4 , R5 y R6 se seleccionan independientemente de hidrógeno, Hal, Z, OZ, OAr, OHet, OH, NRR’, Ar, Aralq, Het, Het-alq, S (O) mZ, S (O) mAr, S (O) mHet, C (O) mOR, NRC (O) mR’, NRSO2R’, NRC (O) mNR’, (CH2) nOZ o C (O) NRR’;

R y R’ se seleccionan independientemente de hidrógeno, Z, Ar, Ar-alq, Het, Het-alq, OZ, OAr, S (O) mZ, S (O) mAr o S (O) mHet;

Z indica alquilo ramificado o no ramificado que tiene 1-10 átomos de C, en la cual 1-7 átomos de H se pueden reemplazar por F, Cl y/o Br, y/o en la cual uno o dos grupos CH2 no adyacentes se pueden reemplazar por grupos O, N, NH, S, SO, SO2, y/o CH=CH, o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C;

Ar indica fenilo, naftilo o bifenilo, cada uno de los cuales es no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, Z, OR, N (R) 2, SR, NO2, CN, COOR, CON (R) 2, NRCOZ, NRSO2Z, SO2N (R) 2, S (O) mZ, CO-Het, Het, O[C (R) 2]nN (R) , O[C (R) 2]nHet, NHCOOZ, NHCON (R) 2, NHCOO[C (R) 2]nN (R) 2, NHCOO[C (R) 2]pHet, NHCONH[C (R) 2]nN (R) 2, NHCONH[C (R) 2]pHet, OCONH[C (R) 2]nN (R) 2, OCONH[C (R) 2]nHet, CHO y/o COZ;

Hal indica Cl, Br, I, o F

Het indica independientemente un heterociclo mono-, bi- o tricíclico saturado, no saturado o aromático que tiene 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que puede ser no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, Z, OR, (CH2) pN (R) 2, SR, NO2, CN, COOR, CON (R) 2, O[C (R) 2]nN (R) , O[C (R) 2]nHet1, NHCOOZ, NHCON (R) 2, NHCOO[C (R) 2]nN (R) 2, NHCOO[C (R) 2]nHet, NHCONH[C (R) 2]nN (R) 2, NHCONH[C (R) 2]nHet, OCONH[C (R) 2]nN (R) 2, OCONH[C (R) 2]nHet, NRCOZ, NRSO2Z, SO2N (R) 2, S (O) mZ, CO-Het, CHO, COZ, =S, =NH, =NZ, oxi (-O-) y/o =O (oxígeno de carbonilo) ;

alq indica alquileno ramificado o no ramificado con 1 a 10 átomos de C, en el cual 1-7 átomos de H se pueden reemplazar por F, Cl y/o Br, y/o en el cual uno o dos grupos CH2 no adyacentes se pueden reemplazar por grupos O, S, SO, SO2, NH, NZ, CH=CH y/o C=C, y que se pueden sustituir por Hal, OR, SR, Ar y/o =O;

m es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6;

p es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

en donde al menos uno de R1 a R6 no es H, y con la condición de que dicho compuesto no sea 2, 8-dicloro-5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona, 2-cloro-8-metil-5Hbenzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona, o 2-cloro-8-metoxi-5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona,

y

un solvato, sal, tautómero y estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones.

2. Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) , en donde Q es NH y W es O.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde W es NRR’.

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde W es NRR’ con R siendo H y R’ siendo como se muestra en la fórmula (II)

(R7) q

(II)

en donde R7 indica hidrógeno, Hal, Z, OZ, OH, NRR’, Ar, Het, sulfanilo, C (O) OR, NRC (O) R’, NRSO2R’, NRC (O) NR’,

o C (O) NRR’ y q es un entero de 1 a 5.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde W indica Hal o NRR’; Q es N; X es N; R1, R2, R3, y R6 indican independientemente hidrógeno o Z; y R4 y R5 indica Hal o OZ.

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, el cual se conforma a la fórmula (V)

R9

, en donde R9 indica Ar, Het o alquilo cíclico que tiene 3-7 átomos de C, los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos con R8 ,

R8 indica H, metilo, metoxi, etilo, etoxi, OH, CN, NO2, trifluorometilo o Hal y R4 , R5 y R6 son como se definió para la fórmula (I) en la reivindicación 1.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R8 es H.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde R8 es F.

9. Un compuesto de acuerdo a la reivindicación 6 que conforma las subfórmulas A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L y M de la fórmula (V) , en donde

en la Subfórmula A R9 es fenilo, no sustituido, o monosustituido o independentemente disustituído, por metoxi, CF3, F, CH3 o Cl,

R8 es H o F, uno de R4, R5, R6 es hidroximetilo, N- (2- (dimetilamino) etil) carbamoilo, COONH2, (4-Metilpiperazina-1-carbonilo) , COOCH3, COOH, N- (2-aminoetil) carbamoilo, N- (2, 3-diidroxipropil) carbamoilo, COOCH2CH3, aminometilo, 3-morfolin4-il-propil amidilo, 2-hidroxi etil amidilo, metoxi, F, Cl, 2-morfolin-4-il-etil amidilo, N- (3- (dimetilamino) propil) carbamoilo

o CF3, mientras que los dos restantes de R4, R5, R6 son H, en la Subfórmula B R9 es fenilo, no sustituido, o monosustituido, o independentemente disustituído, por metoxi, CF3, F, CH3 o Cl, R8 es H, uno de R4, R5, R6 es hidroximetilo, N- (2- (dimetilamino) etil) carbamoilo, COONH2, (4-Metilpiperazina-1-carbonilo) ,

COOCH3, COOH, N- (2-aminoetil) carbamoilo, N- (2, 3-diidroxipropil) carbamoilo, COOCH2CH3, aminometilo, 3-morfolin4-il-propil amidilo, 2-hidroxi etil amidilo, metoxi, F, Cl, 2-morfolin-4-il-etil amidilo, N- (3- (dimetilamino) propil) carbamoilo

o CF3, mientras que los dos restantes de R4, R5, R6 son H, en la Subfórmula C R9 es fenilo, no sustituido, o monosustituido, o independentemente disustituído, por metoxi, CF3, F, CH3 o Cl, R8 es H, R4, R5, R6 son H, en la Subfórmula D R9 es fenilo, R8 es H, uno de R4, R5, R6 es hidroximetilo, N- (2- (dimetilamino) etil) carbamoilo, COONH2, (4-Metilpiperazina-1-carbonilo) ,

COOCH3, COOH, N- (2-aminoetil) carbamoilo, N- (2, 3-diidroxipropil) carbamoilo, COOCH2CH3, aminometilo, 3-morfolin4-il-propil amidilo, 2-hidroxi etil amidilo, metoxi, F, Cl, ácido carboxílico 2-morfolin-4-il-etil amidilo, N- (3 (dimetilamino) propil) carbamoilo o CF3,

mientras que los dos restantes de R4, R5, R6 son H, en la Subfórmula E R9 es fenilo, no sustituido, o monosustituido, o independentemente disustituido, por metoxi, CF3, F, CH3 o Cl, R8 es H, R4 es hidroximetilo, N- (2- (dimetilamino) etil) carbamoilo, COONH2, (4-Metilpiperazina-1-carbonilo) , COOCH3, COOH,

N- (2-aminoetil) carbamoilo, N- (2, 3-diidroxipropil) carbamoilo, COOCH2CH3, aminometilo, 3-morfolin-4-il-propil amidilo, 2-hidroxi etil amidilo, metoxi, F, Cl, 2-morfolin-4-il-etil amidilo, N- (3- (dimetilamino) propil) carbamoilo o CF3, R5, R6 son H, en la Subfórmula F R9 es fenilo, no sustituido, o monosustituido, o independentemente disustituido, por metoxi, CF3, F, CH3 o Cl,

R8 es H, R5 es hidroximetilo, N- (2- (dimetilamino) etil) carbamoilo, COONH2, (4-Metilpiperazina-1-carbonilo) , COOCH3, COOH, N- (2-aminoetil) carbamoilo, N- (2, 3-diidroxipropil) carbamoilo, COOCH2CH3, aminometilo, 3-morfolin-4-il-propil amidilo, 2-hidroxi etil amidilo, metoxi, F, Cl, 2-morfolin-4-il-etil amidilo, N- (3- (dimetilamino) propil) carbamoilo o CF3,

R4, R6 son H,

en la Subfórmula G R9 es fenilo, no sustituido, o monosustituido, o independentemente disustituido, por metoxi, CF3, F, CH3 o Cl, R8 es H, R6 es hidroximetilo, N- (2- (dimetilamino) etil) carbamoilo, COONH2, (4-Metilpiperazina-1-carbonilo) , COOCH3, COOH,

N- (2-aminoetil) carbamoilo, N- (2, 3-diidroxipropil) carbamoilo, COOCH2CH3, aminometilo, 3-morfolin-4-il-propil amidilo, 2-hidroxi etil amidilo, metoxi, F, Cl, 2-morfolin-4-il-etil amidilo, N- (3- (dimetilamino) propil) carbamoilo o CF3, R4, R5 son H, en la Subfórmula H R9 es fenilo, sustituido por CF3 y F,

R8 es H, uno de R4, R5, R6 es hidroximetilo, N- (2- (dimetilamino) etil) carbamoilo, COONH2, (4-Metilpiperazina-1-carbonilo) , COOCH3, COOH, N- (2-aminoetil) carbamoilo, N- (2, 3-diidroxipropil) carbamoilo, COOCH2CH3, aminometilo, 3-morfolin4-il-propil amidilo, 2-hidroxi etil amidilo, metoxi, F, Cl, 2-morfolin-4-il-etil amidilo, N- (3- (dimetilamino) propil) carbamoilo

o CF3, mientras que los dos restantes de R4, R5, R6 son H, en la Subfórmula J R9 es fenilo, sustituido por CF3 y F, R8 es H, R6 es hidroximetilo, N- (2- (dimetilamino) etil) carbamoilo, COONH2, (4-Metilpiperazina-1-carbonilo) , COOCH3, COOH,

N- (2-aminoetil) carbamoilo, N- (2, 3-diidroxipropil) carbamoilo, COOCH2CH3, aminometilo, 3-morfolin-4-il-propil amidilo, 2-hidroxi etil amidilo, metoxi, F, Cl, 2-morfolin-4-il-etil amidilo, N- (3- (dimetilamino) propil) carbamoilo o CF3, R4, R5son H, en la Subfórmula K R9 es fenilo,

R8 es H, R5, R6 son independentemente hidroximetilo, N- (2- (dimetilamino) etil) carbamoilo, COONH2, (4-Metilpiperazina-1carbonilo) , COOCH3, COOH, N- (2-aminoetil) carbamoilo, N- (2, 3-diidroxipropil) carbamoilo, COOCH2CH3, aminometilo, 3-morfolin-4-il-propil amidilo, 2-hidroxi etil amidilo, metoxi, F, Cl, 2-morfolin-4-il-etil amidilo, N- (3 (dimetilamino) propil) carbamoilo o CF3,

R4 es H, en la Subfórmula L R9 es ciclohecilo, fenilamino, (trifluorometil) piridilo, R8 es H, uno de R4, R5, R6 es hidroximetilo, N- (2- (dimetilamino) etil) carbamoilo, COONH2, (4-Metilpiperazina-1-carbonilo) ,

COOCH3, COOH, N- (2-aminoetil) carbamoilo, N- (2, 3-diidroxipropil) carbamoilo, COOCH2CH3, aminometilo, 3-morfolin4-il-propil amidilo, 2-hidroxi etil amidilo, metoxi, F, Cl, 2-morfolin-4-il-etil amidilo, N- (3- (dimetilamino) propil) carbamoilo o CF3,

mientras que los dos restantes de R4, R5, R6 son H, en la Subfórmula M R9 es fenilo, no sustituido, o monosustituido, o independentemente disustituido, por metoxi, CF3, F, CH3 o Cl, R8 es H, R4, R5 son metoxi, R6 es H.

10. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: 9- (2-Fluoro-bencilamino) -5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona 9- (2-Trifluorometil-bencilamino) -5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona 9- (3-Trifluorometil-bencilamino) -5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona N-[4- (6-Oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 2-Metoxi-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 2, 3-Dicloro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-iloxi) -fenil]-bencensulfonamida 1- (4-Cloro-fenilamino) -8, 9-dimetoxi-5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona 1- (2-Fluoro-fenilamino) -8, 9-dimetoxi-5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona 1- (4-Benzamidofenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8] naftiridin-8-carboxilato de metilo Ácido 1- (4-benzamidofenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-8-carboxílico N- (4- (8- (4-Metilpiperazin-1-carbonil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) benzamida 1- (4-Benzamidofenilamino) -N- (2- (dimetilamino) etil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-8-carboxamida 1- (4-Benzamidofenilamino) -N- (2- (4-metilpiperazin-1-il) etil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-8-carboxamida 1- (4-Benzamidofenilamino) -N- (2- (4-metilpiperazin-1-il) etil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-8-carboxamida 1- (4-Benzamidofenilamino) -N- (2, 3-dihidroxipropil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-8-carboxamida N- (4- (8- ( (Etil (2-hidroxietil) amino) metil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) benzamida N- (4- (8-Cloro-6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) benzamida N- (4- (8- (4-Metilpiperazin-1-il) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) benzamida N- (4- (9- (Hidroximetil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) benzamida N- (4- (9- (Aminometil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) benzamida Ácido 1- (4-benzamidofenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-9-carboxílico 1- (4-Benzamidofenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-9-carboxamida 1- (4-Benzamidofenilamino) -N, N-dimetil-6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8] naftiridin-9-carboxamida N- (2-Aminoetil) -1- (4-benzamidofenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-9-carboxamida 1- (4-Benzamidofenilamino) -N- (2- (dimetilamino) etil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-9-carboxamida 1- (4-Benzamidofenilamino) -N- (2- (4-metilpiperazin-1-il) etil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-9-carboxamida 1- (4-Benzamidofenilamino) -N- (2-hidroxietil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-9-carboxamida N- (4- (9- (4-Metilpiperazin-1-carbonil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) benzamida N- (4- (9- ( (4-metilpiperazin-1-il) metil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) benzamida N- (4- (9- ( ( (2- (Dimetilamino) etil) (metil) amino) metil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) benzamida N- (4- (9-Cloro-6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) benzamida N- (4- (9- (4-metilpiperazin-1-il) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) benzamida N- (2- (Dimetilamino) etil) -1- (4- (4-fluoro-2- (trifluorometil) benzamido) fenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin

9. carboxamida 1- (4- (3, 4-Difluorobenzamido) fenilamino) -N- (2- (dimetilamino) etil) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-9carboxamida 2- (4- (6-Oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) -N-fenilacetamida N- (2-Fluoro-4- (6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) benzamida N- (3-Fluoro-4- (6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) benzamida N- (5- (6-Oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) piridin-2-il) benzamida N- (4- ( (6-Oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) metil) fenil) benzamida 3, 5-Difluoro-N- (4- ( (6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) metil) fenil) benzamida N- (4- (6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) bencil) benzamida 1- (4- (Benciloxi) fenilamino) benzo[c][1, 8]naftiridin-6 (5H) -ona 1- (4- (3-Fluorobenciloxi) fenilamino) benzo[c][1, 8]naftiridin-6 (5H) -ona 1- (1-Bencil-1H-indazol-5-ilamino) benzo[c][1, 8]naftiridin-6 (5H) -ona 1-Metil-3- (4- (6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) urea 1- (4- (6-Oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) -3-fenilurea N- (4- (6-Oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) nicotinamida 1-metil-N- (4- (6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) -1H-pirazol-3-carboxamida 3, 3, 3-Trifluoro-N- (4- (6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) propanamida N- (4- (6-Oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) -2-fenilacetamida N- (4- (6-Oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) ciclopropancarboxamida 2-Ciclopropil-N- (4- (6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) fenil) acetamida 2- (4- (6-Oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) piperidin-1-il) -N-fenilacetamida N- (3-Fluorofenil) -2- (4- (6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) piperidin-1-il) acetamida N- (4-Fluorofenil) -2- (4- (6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) piperidin-1-il) acetamida 4-Fluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-trifluorometil-benzamida N-[4- (6-Oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-trifluorometil-benzamida 2-Fluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 3-Fluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 4-Fluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida N-[4- (6-Oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-trifluorometil-benzamida 3, 4-Difluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 3, 5-Difluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida [4- (6-Oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-amida de ácido ciclohexancarboxílico 2-Fluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-3-trifluorometil-benzamida 2, 6-Difluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 4-Cloro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 3, 5-Dicloro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 2, 4-Difluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 3-Cloro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 4-Metil-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 2, 6-Dicloro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 3-Fluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-5-trifluorometil-benzamida 2-Fluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-4-trifluorometil-benzamida 3, 4-Dicloro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 2, 4-Dicloro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida N-[4- (6-Oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-3, 5-bis-trifluorometil-benzamida N-[4- (6-Oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-4-trifluorometoxi-benzamida 3, 4-Difluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -ciclohexi]-benzamida N-[4- (9-Trifluorometil-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 4-Fluoro-N-[4- (9-trifluorometil-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-trifuorometil-benzamida N-[4- (6-Oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-iloxi) -fenil]-benzamida N-[4- (8, 9-Dimetoxi-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida N-[4- (9-Fluoro-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 4-Fluoro-N-[4- (9-fluoro-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-trifuorometil-benzamida 4-Fluoro-N-[4- (8-fluoro-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-trifuorometil-benzamida 4-Fluoro-N-[4- (8-cloro-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-trifuorometil-benzamida 4-Fluoro-N-[4- (8, 9-dimetoxi-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-trifuorometil-benzamida 3, 4-Difluoro-N-[4- (9-fluoro-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 2, 3-Difluoro-N-[4- (9-fluoro-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 4-Fluoro-N-[4- (9-fluoro-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida 4-Fluoro-N-[3-fluoro-4- (9-fluoro-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-trifuorometil-benzamida 9-Fluoro-1-{1-[2- (4-fluoro-fenil) -2-oxo-etil]-1H-pirazol-4-ilamino}-5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona 9-Fluoro-1-{1-[2- (4-trifluorometil-fenil) -2-oxo-etil]-1H-pirazol-4-ilamino}-5H-benzo[c][1, 8]naftiridin-6-ona Éster etílico de ácido 1-[4-benzoilamino-fenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-7-carboxílico 2, 3-Difluoro-N-[4- (6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida [4- (6-Oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8] naftiridin-1-ilamino) -fenil]-amida de ácido 2, 3-dihidro-benzofuran-7-carboxílico Ácido 1-[4-benzoilamino-fenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-7-carboxílico 2-Dimetilamino-etil amida de ácido 1-[4-benzoilamino-fenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-7

carboxílico (3-Dimetilamino-propil) -amida de ácido 1- (4-benzoilamino-fenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8] naftiridin-7carboxílico 3-Morfolin-4-il-propil amida de ácido 1-[4-benzoilamino-fenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-7

carboxílico 2-Hidroxi etil amida de ácido 1-[4-benzoilamino-fenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-7-carboxílico Ácido 1-[4- (4-fluoro-2-trifluorometil-benzoilamino) -fenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-7-carboxílico 2-Dimetilamino-etil amida de acido 1-[4- (4-fluoro-2-trifluorometil-benzoilamino) -fenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidro

benzo[c][1, 8]naftiridin-7-carboxílico

2. Dimetilamino-propil amida de ácido 1-[4- (4-fluoro-2-trifluorometil-benzoilamino) -fenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-7-carboxílico (2-Morfolin-4-il-etil) -amida de ácido 1-[4- (4-fluoro-2-trifluorometil-benzoilamino) -fenilamino]-6-oxo-5, 6-dihidro

benzo[c][1, 8]naftiridin-7-carboxílico

3. Morfolin-4-il-propil amida de ácido 1-[4- (4-fluoro-2-trifluorometil-benzoilamino) -fenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidrobenzo[c][1, 8]naftiridin-7-carboxílico 2-Hidroxi etil amida de ácido 1-[4- (4-fluoro-2-trifluorometil-benzoilamino) -fenilamino) -6-oxo-5, 6-dihidro

benzo[c][1, 8]naftiridin-7-carboxílico 4-Fluoro-N-[4- (7-hidroxi-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-2-trifuorometil-benzamida N-[4- (7-Hidroxi-6-oxo-5, 6-dihidro-benzo[c][1, 8]naftiridin-1-ilamino) -fenil]-benzamida N-{4-