Inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa.

Compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

1-(2-fluoro-5-((4-oxo-3,

4,5,6,7,8-hexahidroftalazin-1-il)metil)fenil)pirrolidina-2,5-diona, o una salfarmacéuticamente aceptable del mismo;

4-(3-(1,4-diazepan-1-ilcarbonil)-4-fluorobencil)-5,6,7,8-tetrahidroftalazin-1(2H)-ona, o una sal farmacéuticamenteaceptable del mismo.

Inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa

Campo de la invención La presente invención se refiere a inhibidores de poli (ADP-ribosa) polimerasa, a formas de prepararlos y a métodos de tratamiento de pacientes usando los mismos.

Antecedentes de la invención La poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) es esencial para facilitar la reparación del ADN, controlar la transcripción del ARN, mediar la muerte celular y regular la respuesta inmune. Esta actividad hace de los inhibidores de PARP objetivos para numerosos trastornos. Los inhibidores de PARP también muestran utilidad para el tratamiento de 15 enfermedades tales como lesión por isquemia reperfusión, enfermedad inflamatoria, infecciones retrovirales, lesión por isquemia reperfusión, infarto de miocardio, apoplejía y otros traumas neuronales, transplante de órganos, reperfusión del ojo, riñón, intestino y músculo esquelético, artritis, gota, enfermedad inflamatoria del intestino, inflamación del SNC tal como MS y encefalitis alérgica, sepsis, shock séptico, shock hemorrágico, fibrosis pulmonar, y uveítis, diabetes y enfermedad de Parkinson, toxicidad hepática seguida de sobredosis de acetaminofeno, 20 toxicidad cardiaca y renal debida a doxorrubicina y agentes antineoplásicos basados en platino y lesiones en la piel provocadas por mostazas de azufre. También se ha mostrado que los inhibidores de PARP potencian la radiación y la quimioterapia aumentando la muerte celular de células cancerosas, limitando el crecimiento tumoral, disminuyendo la metástasis, y prolongando la supervivencia de los animales con tumores. El documento de Patente US 2002/0183325 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP. El documento de Patente US 25 2004/0023968 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP. El documento Patente US 2005/0085476 A1 describe derivados de piridazina condensada como inhibidores de PARP. El documento Patente US 2005/0059663 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP. El documento Patente US 2006/0063767 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP. El documento Patente US 2006/0142293 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP. El documento Patente US

2006/0149059 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP. El documento Patente US 2007/0093489 A1 describe derivados de ftalazinona como inhibidores de PARP.

Existe por lo tanto la necesidad en la técnica terapéutica de inhibidores de PARP. Tales compuestos se pueden usar para tratar sujetos que padecen de cáncer, y pueden ampliar más la diversidad de opciones de tratamiento 35 disponible para tales sujetos.

Sumario de la invención La presente invención se refiere, por lo tanto, a compuestos que inhiben la actividad de la poli (ADP-ribosa) 40 polimerasa y que se seleccionan entre:

1. (2-fluoro-5- ( (4-oxo-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidroftalazin-1-il) metil) fenil) pirrolidina-2, 5-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

4- (3- (1, 4-diazepan-1-ilcarbonil) -4-fluorobencil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

R5 es alquilo C1, alquilo C2, alquilo C3, alquilo C4 o alquilo C5; cada uno de los cuales está sustituido con R10, y además sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de OR10, NHR10, N (R10) 2, SR10, S (O) R10, SO2R10 o CF3 50 seleccionados independientemente;

donde cada R10 es R10A, R10B o R10C; cada uno de los cuales debe estar unido a un átomo de carbono;

R10A

es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, 55 heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R10B

es cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, 5 heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R10C

es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o 10 heterocicloalqueno;

donde cada R10 está independientemente sin sustituir o sustituido con uno o dos o tres de R11, OR11, SR11, S (O) R11, SO2R11, NH2, NHR11, N (R11) 2, C (O) R11, C (O) OR11, C (O) NH2, C (O) NHR11, C (O) N (R11) 2, NHC (O) R11, NR11C (O) R11, NHSO2R11, NR11SO2R11, NHC (O) OR11, NR11C (O) OR11, NHSO2NH2, NHSO2NHR11, NHSO2N (R11) 2,

SO2NH2, SO2NHR11, SO2N (R11) 2, NHC (O) NH2, NHC (O) NHR11, NHC (O) N (R11) 2, NR11C (O) N (R11) 2, NO2, OH, (O) , C (O) H, C (O) OH, CN, CF3, OCF3, CF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;

donde cada R11 es R12, R13, R14 o R15;

R12

es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R13 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, 25 heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R14

es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o 30 heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno,

cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R15 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R16, OR16, SR16, S (O) 2R16, C (O) OH, NH2, NHR16 N (R16) 2, C (O) R16, C (O) NH2, C (O) NHR16, C (O) N (R16) 2, NHC (O) R16, 35 NR16C (O) R16, NHC (O) OR16, NR16C (O) OR16, OH, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;

donde cada R16 es R17 o R17A;

R17 es alquilo, alquenilo o alquinilo; cada uno de los cuales está sin sustituir o sustituido con uno o dos de R18, 40 C (O) OH, NH2, NHR18 o N (R18) 2, C (O) R18, C (O) NH2, C (O) NHR18, C (O) N (R18) 2, NHC (O) R18, NR18C (O) R18, F, Cl, Br

o I seleccionados independientemente;

R17A es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo, cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano 45 o heterocicloalqueno;

donde cada R18 es fenilo, heteroarilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo;

donde cada uno de los restos representados por R12, R13, R14, R17A, y R18 está independientemente sin sustituir o 50 sustituido con uno o dos o tres o cuatro de R19, OR19, SR19, S (O) R19, SO2R19, C (O) R19, CO (O) R19, OC (O) R19, OC (O) OR19, NH2, NHR19, N (R19) 2, NHC (O) R19, NR19C (O) R19, NHS (O) 2R19, NR19S (O) 2R19, NHC (O) OR19,

NR19C (O) OR19, NHC (O) NH2, NHC (O) NHR19, NHC (O) N (R19) 2, NR19C (O) NHR19, NR19C (O) N (R19) 2, C (O) NH2, C (O) NHR19, C (O) N (R19 ) 2, C (O) NHOH, C (O) NHOR19, C (O) NHSO2R19, C (O) NR19SO2R19, SO2NH2, SO2NHR19, SO2N (R19) 2, C (O) H, C (O) OH, C (N) NH2, C (N) NHR19, C (N) N (R19) 2, CNOH, CNOCH3, OH, (O) , CN, N3, NO2, CF3, CF2CF3, OCF3, OCF2CF3, F, Cl, Br o I seleccionados independientemente;

donde cada R19 es R20, R21, R22 o R23;

R20

es fenilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, 10 heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R21 es heteroarilo que está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno;

R22

es cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo o heterocicloalquenilo; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano, cicloalqueno, heterocicloalcano o heterocicloalqueno; cada uno de los cuales está sin condensar o condensado con benceno, heteroareno, cicloalcano,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en:

1- (2-fluoro-5- ( (4-oxo-3, 4, 5, 6, 7, 8-hexahidroftalazin-1-il) metil) fenil) pirrolidina-2, 5-diona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 4- (3- (1, 4-diazepan-1-ilcarbonil) -4-fluorobencil) -5, 6, 7, 8-tetrahidroftalazin-1 (2H) -ona, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

3. Compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de cáncer en un mamífero por administración al

mismo de una cantidad terapéuticamente aceptable de dicho compuesto. 15

4. El compuesto de la reivindicación 3 para su uso en combinación con radioterapia.

5. El compuesto de la reivindicación 3 para su uso con un agente quimioterapéutico seleccionado entre

temozolomida, dacarbazina, ciclofosfamida, carmustina, melfalán, lomustina, carboplatino, cisplatino, 5-FU +/20 leucovorina, gemcitabina, metotrexato, bleomicina, irinotecán, camptotecina, o topotecán.