Inhibidores de MPO para el tratamiento de la enfermedad de Huntington y la atrofia multisistémica.

Utilización de la 1-(2-isopropoxietil)-2-tioxo-1,2,3,5-tetrahidro-pirrolo[3,

2-d]pirimidin-4-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la atrofia multisistémica (AMS).

Inhibidores de MPO para el tratamiento de la enfermedad de Huntington y la atrofia multisistémica.

Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de un inhibidor de la mieloperoxidasa (MPO) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento de la atrofia multisistémica (AMS) . La presente invención se refiere además al uso de un inhibidor de la mieloperoxidasa (MPO) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo para el tratamiento de la enfermedad de Huntington (EH) .

Antecedentes de la invención La mieloperoxidasa (MPO) es una enzima que contiene un grupo hemo y que se encuentra predominantemente en los leucocitos polimorfonucleados (PMN) . La MPO es un miembro de una familia de proteínas diferentes de peroxidasas de mamíferos que también incluye la peroxidasa de eosinófilos, la peroxidasa tiroidea, la peroxidasa salival, la lactoperoxidasa, la prostaglandina H sintasa y otras. La enzima madura es un homodímero. Cada mitad de la molécula contiene un grupo hemo unido covalentemente que presenta unas propiedades espectrales inusuales que son responsables del color verde característico de la MPO. La escisión del puente disulfuro que une las dos mitades de la MPO produce la hemienzima que presenta propiedades espectrales y catalíticas que no se pueden distinguir de las de la enzima intacta. La enzima utiliza el peróxido de hidrógeno para oxidar el cloruro a ácido hipocloroso. También son sustratos fisiológicos de la MPO otros haluros y pseudohaluros (como el tiocianato) .

Los PMN son de especial importancia para combatir infecciones. Son células que contienen MPO, cuya una acción microbicida está bien documentada. Los PMN engullen los microorganismos inespecíficamente mediante fagocitosis, y los incorporan en vacuolas, denominadas fagosomas, que se fusionan con los gránulos que contienen mieloperoxidasa para formar los fagolisosomas. En los fagolisosomas, la actividad enzimática de la mieloperoxidasa conduce a la formación del ácido hipocloroso, un compuesto bactericida de gran potencia. El ácido hipocloroso se oxida por sí solo, y reacciona con la mayor avidez con tioles y tioéteres, pero también convierte las aminas en cloraminas, y clora los aminoácidos aromáticos. Los macrófagos son células fagocíticas grandes que, al igual que los PMN, son capaces de fagocitar los microorganismos. Los macrófagos tienen la capacidad de generar peróxido de hidrógeno, y también producen mieloperoxidasa tras ser activados. La MPO y el peróxido de hidrógeno también se pueden liberar al exterior de las células, donde la reacción con el cloruro puede provocar daños al tejido adyacente.

La conexión de la actividad mieloperoxidasa con las enfermedades se ha demostrado en las enfermedades neurológicas con una respuesta neuroinflamatoria, entre ellas, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson (EP) .

Las células que expresan la MPO son muy abundantes en el torrente sanguíneo y en los tejidos que sufren inflamaciones. Más en particular, se ha documentado que durante la enfermedad se detectan en el SNC macrófagos, microgliocitos, astrocitos y/o neuronas que contienen MPO: la esclerosis múltiple (Nagra R. M. et al. Journal of Neuroimmunology, 1997; 78 (1-2) ; 97-107; Marik C. et al. Brain 2007; 130: 2800-15; Gray E. et al., Brain Pathology. 2008; 18: 86-95) , la enfermedad de Parkinson (Choi D-K. et al. J. Neurosci 2005; 25 (28) : 6594-600) y la enfermedad de Alzheimer (Reynolds W. F. et al. Experimental Neurology. 1999; 155: 31-41; Green P. S. et al. Journal of Neurochemistr y . 2004; 90 (3) : 724-33) . Se supone que algunos aspectos de una inflamación crónica en curso da lugar a una destrucción abrumadora en la que los agentes de las reacciones de la MPO desempeñan una función importante.

En los neutrófilos, la enzima se libera tanto al exterior de la célula como en los fagolisosomas (Hampton M. B., Kettle A. J., Winterbourn C. C. Blood 1998; 92 (9) : 3007-17) . Un requisito necesario para la actividad de la MPO es la presencia de peróxido de hidrógeno, generado por la NADPH oxidasa, y una posterior dismutación en superóxido. La enzima oxidada es capaz de utilizar un amplio abanico de sustratos, de los cuales el cloruro es el más reconocido. A partir de esta reacción se forma el ácido hipocloroso (HOCl) , un oxidante fuerte que no es un radical. El HOCl oxida con mucha eficacia los aminoácidos que contienen azufre, tales como la cisteína y la metionina (Peskin A. V., Winterbourn C. C. Free Radical Biology and Medicine 2001; 30 (5) : 572-9) . También forma cloraminas con grupos amino, tanto en las proteínas como en otras biomoléculas (Peskin A. V. et al. Free Radical Biology and Medicine 2004, 37 (10) : 1622-30) . Clora los fenoles (como la tirosina) (Hazen S. L. et al. Mass Free Radical Biology and Medicine 1997; 23 (6) : 909-16) y los enlaces insaturados de los lípidos (Albert C. J. et al. J. Biol. Chem. 2001; 276 (26) : 23733-41) , oxida centros de hierro (Rosen H., Klebanoff S. J. Journal of Biological Chemistr y 1982; 257 (22) : 13731-354) y entrecruza las proteínas (Fu X., Mueller D. M., Heinecke J. W. Biochemistr y 2002; 41 (4) : 1293-301) . En la patente internacional WO 01/85146, en J. Heterocyclic Chemistr y , 1992, 29, 343-354, en J. Chem. Soc., 1962, 1863, en la patente internacional WO 03/089430 y en la patente internacional WO 2006/062465 se describen diferentes compuestos que son inhibidores de la MPO.

Atrofia multisistémica (AMS)

La atrofia multisistémica (AMS) es un trastorno neurodegenerativo que presenta afectación autónoma y disfunción motora de resultas del párkinson que no responde a L-dopa, a la ataxia cerebral y a los signos piramidales. Desde el punto de vista histológico, hay pérdida de neuronas en el cuerpo estriado, en la parte compacta de la sustancia negra, en el cerebelo, en la protuberancia, en la oliva bulbar y en la columna intermediolateral de la médula espinal. La enfermedad glial incluye astrogliosis, activación de los microgliocitos e inclusiones citoplásmicas oligodendrogliales que contienen α-sinucleína. La neuroinflamación pronunciada con contribución de microgliocitos activados así como de cuerpos de inclusión citoplásmicos, que contienen proteínas modificadas por oxidación y agregadas, hace que resulte fascinante considerar que la actividad de la MPO contribuye significativamente en la neurodegeneración progresiva que caracteriza a la enfermedad de la AMS.

Se puede apoyar la inhibición de la MPO en las enfermedades de tipo AMS mediante la utilización de modelos preclínicos de enfermedad para la AMS, tales como ratones transgénicos que sobreexpresan en los oligodendrogliocitos la α-sinucleína humana con o sin la adición de una toxina como el ácido 3-nitropropiónico.

Enfermedad de Huntington (EH)

La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo progresivo hereditario caracterizado desde el punto de vista clínico por alteraciones motoras y psiquiátricas, y desde el punto de vista patológico por pérdida de neuronas y gliosis (astrocitosis reactiva) en particular en el cuerpo estriado y la corteza cerebral. La EH es un trastorno neurodegenerativo ocasionado por la expansión de la repetición CAG en el gen de la EH, que codifica la poliglutamina en la proteína huntingtina. Las explicaciones para los mecanismos patológicos incluyen el estrés oxidativo, la alteración del metabolismo energético y las interacciones anormales entre las proteínas. Posiblemente, tales mecanismos estén conectados con la actividad de la MPO, lo que podría manifestarse a través de la observación de su sobreexpresión en el tejido patológico de la EH (Choi D-K. et al. J. Neurosci. 2005; 25 (28) : 6594600) .

Se puede apoyar la inhibición de la MPO en una enfermedad similar a la EH a través de la utilización de modelos preclínicos de enfermedad para la EH. Tales modelos podrían ser ratones o ratas tratados con toxinas mitocondriales, tales como el ácido 3-nitropropiónico o el malonato (Matthews R. T. et al. J Neurosci. 1998; 18: 15663) . Los modelos útiles podrían también ser ratones transgénicos que expresan mutantes de la proteína huntingtina con o sin la adición de una toxina como el ácido 3-nitropropiónico (Bogdanov M. B. et al. J. Neurochem. 1998; 71: 2642-44) .

Existe una necesidad esencialmente insatisfecha de medicamentos que puedan utilizarse para el tratamiento de la enfermedad de Huntington, para el tratamiento de la atrofia multisistémica y/o para la neuroprotección.

Descripción de la invención Se ha encontrado que puede utilizarse un inhibidor de la MPO para el tratamiento de la atrofia multisistémica (AMS) .

Por lo tanto, la presente invención se refiere... [Seguir leyendo]

1. Utilización de la 1- (2-isopropoxietil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la atrofia multisistémica (AMS) .

2. Utilización de la 1- (2-isopropoxietil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Huntington (EH) .

3. Utilización de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde la dosis diaria de 1- (2

isopropoxietil) -2-tioxo-1, 2, 3, 5-tetrahidro-pirrolo[3, 2-d]pirimidin-4-ona o la sal farmacéuticamente aceptable de la 10 misma se encuentra dentro del margen de 1 a 1000 mg.