Inhibidores de MAPK p38 para uso en el tratamiento de hipertensión ocular.

Uso de un agente inhibidor de la quinasa MAP p38 para la preparación de un medicamento para tratar hipertensión ocular,

en donde dicho agente es para administración ocular tópica a un paciente que requiera del mismo.

Inhibidores de MAPK p38 para uso en el tratamiento de hipertensión ocular

Antecedentes de la invención

1. Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo del diagnóstico y tratamiento de la hipertensión ocular. Más específicamente, la invención proporciona usos para la hipertensión ocular.

2. Descripción de la técnica relacionada

Existen una cantidad de condiciones oculares que son ocasionadas o agravadas por el daño a la parte superior del nervio óptico, degeneración de los tejidos oculares, y/o presión intraocular elevada. Por ejemplo, los "glaucomas" son un grupo de enfermedades que debilitan el ojo que son una causa principal de ceguera irreversible en los Estados Unidos y otras naciones desarrolladas. El Glaucoma primario de ángulo abierto ("POAG") es la forma más común de glaucoma. La enfermedad se caracteriza por la degeneración de la malla trabecular, que conduce a la obstrucción de la habilidad normal del humor acuoso para dejar el ojo sin cierre del espacio (por ejemplo, el “ángulo") entre el iris y la córnea (Vaughan, D. et aI., (1992) ) . Una característica de tal obstrucción en esta enfermedad es una presión intraocular incrementada ("IOP") , que trae como resultado una pérdida progresiva de la visión y ceguera si no es tratada de manera adecuada y de una forma oportuna. Se estima que la enfermedad afecta entre el 0, 4% y el 3, 3% de todos los adultos mayores de 40 años de edad (Leske, M. C. et al. (1986) ; Bengtsson, B. (1989) ; Strong, N. P. (1992) ) . Además, la prevalencia de la enfermedad se incrementa con la edad hasta más del 6% de las personas de 75 o mas años de edad (Strong, N. P., (1992) ) .

El glaucoma afecta tres tejidos separados en el ojo. La IOP elevada asociada con POAG se debe a cambios morfológicos y bioquímicos en la malla trabecular (TM) , un tejido ubicado en el ángulo entre la córnea y el iris. La mayor parte del humor acuoso nutritivo se encuentra en el segmento anterior del ojo a través de la TM. La pérdida progresiva de células de la TM y la acumulación de desechos extracelulares en la TM de ojos con glaucoma conduce a una mayor resistencia a la pérdida de agua, elevando de este modo la IOP. Una IOP elevada, así como otros factores tales como isquemia, ocasionan cambios degenerativos en la parte superior del nervio óptico (ONH) lo que conduce a una “escarificación” progresiva de la ONH y pérdida de las células y axones ganglionares de la retina. Se desconocen los mecanismos moleculares detallados responsables del daño glaucomatoso a la TM, la ONH, y las células ganglionares retínales.

Hace veinte años, los efectos combinados de la hipertensión ocular, la isquemia y la distorsión mecánica de la parte superior del nervio óptico fueron ampliamente debatidos como los principales factores causantes del progreso de la pérdida del campo visual en el glaucoma. Desde entonces, otros factores incluyendo excitotoxicidad, óxido nítrico, ausencia de factores neurotróficos vitales, anomalías en la interacción glial/neuronal y genética han sido implicados en el proceso degenerativo de la enfermedad. La consideración de elementos genéticos moleculares merece algo de discusión en la medida en que puede definir finalmente el mecanismo de muerte celular y proporcionar la distinción de las diferentes formas de glaucoma. Durante los últimos 10 años, se han mapeado más de 15 genes de glaucoma diferentes y se han identificado 7 genes de glaucoma. Estos incluyen seis genes mapeados (GLC1A-GLC1F) y dos genes identificados (MYOC y OPTN) para el glaucoma primario de ángulo abierto, dos genes mapeados (GLC3A-GLC3B) y un gen identificado para glaucoma congénito (CYP1B1) , dos genes mapeados para dispersión pigmentaria/glaucoma pigmentario, y una cantidad de genes para formas en desarrollo o sindrómicas de glaucoma (FOXC1, P1TX2, LMX1B, PAX6) .

Por lo tanto, cada forma de glaucoma puede tener una patología única y en consecuencia se puede requerir de un enfoque terapéutico distinto para el manejo de la enfermedad. Por ejemplo, un fármaco que lleva a cabo la expresión de las enzimas que degradan la matriz extracelular de la parte superior del nervio óptico probablemente no evitaría la muerte RGC ocasionada por la excitotoxicidad. En el glaucoma, la muerte RGC se presenta a través de un proceso llamado apoptosis (muerte celular programada) . Se ha especulado que diferentes tipos de agresiones que pueden ocasionar la muerte pueden hacerlo de este modo al converger en unas cuantas rutas comunes. Si nos enfocamos mas abajo en una ruta común es una estrategia que puede ampliar la utilidad de un fármaco e incrementar la probabilidad de que pueda ser útil en el manejo de diferentes formas de la enfermedad. Sin embargo, es más probable que los fármacos que efectúan múltiples rutas produzcan efectos secundarios indeseables. Con el advenimiento de los kits de diagnóstico basados en genes para identificar formas especificas de glaucoma, se pueden probar agentes neuroprotectores selectivos con el propósito de reducir el grado de variación acerca de la respuesta medida.

El glaucoma es actualmente diagnosticado con base en signos específicos de la enfermedad (cambios característicos de la parte superior del nervio óptico y pérdida del campo visual) . Sin embargo, más de la mitad de la población con glaucoma no están conscientes de que padecen esta enfermedad de pérdida de la vista y para el momento en que son diagnosticados, han perdido ya de manera irreversible aproximadamente 30 - 50% de sus células ganglionares retínales. Por lo tanto, se necesitan métodos mejorados para el diagnóstico temprano del glaucoma.

La terapia actual del glaucoma está dirigida a reducir la IOP, un factor de riesgo importante para el desarrollo y avance del glaucoma. Sin embargo, ninguna de las terapias de reducción de la IOP realmente interviene en el proceso de la enfermedad glaucomatosa responsable por una IOP elevada y el daño progresivo del segmento anterior continúa. Esta es una posible razón por la cual la mayoría de los pacientes se vuelven "resistentes" a las terapias convencionales del glaucoma. Por lo tanto, lo que se necesita es un método terapéutico para alterar (mediante inhibición o incluso reversión) el proceso de la enfermedad.

Breve descripción de la invención La presente invención supera estos y otros inconvenientes del estado de la técnica proporcionando agentes que inhiben la MAP quinasa p38 para el uso para el tratamiento de la hipertensión ocular, donde dichos agentes son para administración ocular tópica. En un aspecto, la presente invención proporciona un agente seleccionado del grupo que consiste de SB202190, SB203580, SB220025, PD 169316, SB239063, 3- (-4-fluorofenil) -2- (piridin-4-il) -1Hpirrolo-[3, 2-b]piridina, BIRB-796, CalBio506126, RO3201195 y R1487 para su uso en el tratamiento de la hipertensión ocular, en donde dicho agente es para administración ocular tópica.

Aquí se divulga una composición farmacéutica para el tratamiento de la hipertensión ocular que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de la MAP quinasa p38 y un vehículo farmacéutico. El inhibidor contenido en la composición puede ser cualquiera de los compuestos identificados anteriormente.

La presente invención se define por medio de las reivindicaciones.

Breve descripción de los dibujos Los siguientes dibujos forman parte de la presente memoria descriptiva y se incluyen para demostrar de manera adicional ciertos aspectos de la presente invención. La invención puede ser comprendida de mejor forma haciendo referencia a estos dibujos en combinación con la descripción detallada de formas de realización específicas presentadas aquí.

FIGURA 1. Análisis QPCR de la expresión de SAA en 12 tejidos de glaucoma versus 11 tejidos de TM normal. NTM y GTM representan el nivel promedio de expresión del gen en grupos normales y de glaucoma, respectivamente.

FIGURA 2A. Análisis QPCR de la expresión de SAA en líneas de células de TM. NTM y GTM representan el nivel de expresión promedio del gen en grupos normal y de glaucoma, respectivamente.

FIGURA 2B. Análisis QPCR de la expresión de SAA en tejidos de la parte superior del nervio óptico. NTM y GTM representan el nivel de expresión promedio del gen el grupos normal y de glaucoma, respectivamente.

FIGURA 3. Proteína SAA en tejidos de TM de donantes normales y de glaucoma (n = 6) . Se observo un incremento significativo (3 veces) en SAA en tejidos de TM de glaucoma comparado con tejido normal (p = 0, 05) . Las barras muestran el promedio +/- s.e.m.

FIGURA 4. Proteína SAA determinada por medio de ELISA en humor acuoso humano de individuos normales... [Seguir leyendo]

1. Uso de un agente inhibidor de la quinasa MAP p38 para la preparación de un medicamento para tratar hipertensión ocular, en donde dicho agente es para administración ocular tópica a un paciente que requiera del mismo.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde el agente se selecciona del grupo que consiste de SB202190, SB203580, SB220025, PD 169316, SB 239063, 3- (-4-fluorofenil) -2- (piridin-4-il) -1H-pirrolo-[3, 2-b]piridina, BIRB-796, CalBio506126, RO3201195 y R1487.

3. Un agente inhibidor de la quinasa MAP p38 para uso en el tratamiento de hipertensión ocular, en donde dicho agente es para administración ocular tópica a un paciente que requiera del mismo.

4. El agente para uso de la reivindicación 3, en donde el agente se selecciona del grupo que consiste de SB202190, SB203580, SB220025, PD 169316, SB 239063, 3- (-4-fluorofenil) -2- (piridin-4-il) -1H-pirrolo-[3, 2-b]piridina, BIRB-796, CalBio506126, RO3201195 y R1487.

5. Uso de un agente inhibidor de la quinasa MAP p38 para la preparación de un medicamento para disminuir la presión intraocular en un paciente que tiene una presión intraocular elevada, en donde dicho agente es para administración ocular tópica.

6. El uso de la reivindicación 5, en donde dicho agente se selecciona del grupo que consiste de SB202190, SB203580, SB220025, PD 169316, SB 239063, 3- (-4-fluorofenil) -2- (piridin-4-il) -1H-pirrolo-[3, 2-b]piridina, BIRB-796, CalBio506126, RO3201195 y R1487.

7. Un agente inhibidor de la quinasa MAP p38 para uso en la disminución de la presión intraocular en un paciente que tiene una presión intraocular elevada, en donde dicho agente es para administración ocular tópica.

8. El agente para uso de la reivindicación 7, en donde el agente se selecciona del grupo que consiste de SB202190, SB203580, SB220025, PD 169316, SB 239063, 3- (-4-fluorofenil) -2- (piridin-4-il) -1H-pirrolo-[3, 2-b]piridina, BIRB-796, CalBio506126, RO3201195 y R1487.