Inhibidores de la integrasa macrocíclica.

Un compuesto que tiene la fórmula (I)**Fórmula**

y sus sales farmacéuticamente aceptables,

en la que

- W es -NH-, -N(CH3)- o piperazina,

- X es un enlace, -C(≥O)- o -S(≥O)2-,

- Y es alquileno C3-7, y

- Z es -NH-C(≥O)- u -O-.

Inhibidores de la integrasa macrocíclica La presente invención se refiere a derivados de naftiridina que tienen propiedades inhibidoras de la replicación del VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) , a la preparación de los mismos, y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos Inicialmente, el tratamiento de la infección por VIH consistía en monoterapia con derivados de nucleósidos y aunque se tenía éxito en la supresión de la replicación vírica, estos fármacos perdían rápidamente su eficacia debido al surgimiento de cepas resistentes al fármaco. Fue evidente que una elevada tasa de mutación unida a una rápida replicación hacía del VIH una diana particularmente desafiante para la terapia antivírica. La introducción de la terapia de combinación de varios agentes dirigidos contra el VIH mejoró el resultado terapéutico. El tratamiento habitual actual es el denominado HAART (terapia antirretrovírica muy activa) que ofrece una supresión vírica poderosa y mantenida. HAART implica normalmente una combinación de inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos o nucleótidos (NRTI o NtRTI, respectivamente) con un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI) , un inhibidor de la proteasa (PI) , y un inhibidor de la integrasa o un inhibidor de la entrada. Las directrices actuales para la terapia antirretrovírica recomiendan al menos una pauta de terapia triple combinada incluso para el tratamiento inicial. Aunque HAART es capaz de suprimir el VIH hasta niveles indetectables, puede surgir resistencia debido a problemas de cumplimiento. Se ha mostrado también que el virus resistente se transmite a individuos recién infectados, dando como resultado opciones de terapia muy limitadas para estos pacientes no tratados anteriormente con fármacos.

Existe por tanto una necesidad continua de nuevos y eficaces compuestos que se pueden usar como fármacos contra VIH. En particular, existe necesidad de inhibidores de la integrasa de VIH adicionales que sean más eficaces en términos de actividad contra el virus natural, pero también contra las cepas mutadas, en particular hacia las cepas mutadas seleccionadas por los inhibidores de la integrasa actualmente homologados o casi homologados tales como raltegravir y elvitegravir. Las mutaciones primarias más frecuentemente desarrolladas durante la terapia con raltegravir incluyen N155H y Q148K/R/H, y de manera infrecuente Y143R/C. Se ha encontrado que la adquisición de las mutaciones N155 o Q148 dan como resultado una resistencia cruzada a inhibidores de la integrasa estructuralmente diversos.

Existe una necesidad de inhibidores de la integrasa que ofrezcan ventajas en términos de su perfil farmacocinético y/o farmacodinámico, en particular, que estén desprovistos de una extensa unión a proteína. Otros aspectos que deben considerarse en el desarrollo de los inhibidores de la integrasa adicionales incluyen perfiles de seguridad favorables, dosificación y/o la ausencia de necesidad de un refuerzo.

Se conocen en la técnica otros inhibidores de la integrasa de VIH. Por ejemplo, los documentos WO0255079, WO0230931, WO0230930 y WO0230426 (todos de Merck & Co., Inc.) divulgan aza- y poliaza-naftalenil carboxamidas útiles como inhibidores de la integrasa de VIH. El documento WO0236734 (de Merck & Co., Inc.) divulga adicinalmente aza- y poliazanaftalenil cetonas útiles como inhibidores de la integrasa de VIH. En Roggo y col., Journal of antibiotics (1996) , se divulgan espirodihidrobenzofuranlactamas como antagonistas de la endotelina y como inhibidores de la proteasa del VIH de tipo 1.

El documento EP0459449 de Shionogi & Co., divulga furano [2, 3-F] isoindoles como inhibidores de la aldosa reductasa. El documento de CS225002 (de Krepelka Jiri and Vlckova Drahuse) divulga derivados de 9-fenil-1Hbenzo[f]isoindol-1, 3-diona capaces de inhibir tumores en ratones y ratas. De forma similar, el documento CS210880 (de Krepelka Jiri, Vancurova Iva y Roubik Jiri) divulga determinadas imidas de ácido 4-arilnaftaleno-2, 3-dicarboxílico como compuestos activos antineoplásicos. El artículo de Krepelka y col., Collect. Czech. Chem. Commun. (1982) , 47 (1) , pp 304-14 divulga la síntesis y los efectos neoplásicos de algunas imidas N sustituidas de ácidos 4arilnaftaleno-2, 3-dicarboxílicos 1 sustituidos. Se han descrito también carbamoilpiridonas policíclicas como inhibidores de la integrasa de VIH en el documento EP1874117 de Smithkline Beecham Corp. y Shionogi. El documento WO2005118593 de Bristol Myers Squibb divulga una serie de heterociclos bicíclicos como inhibidores de la integrasa, y el documento WO2004103278 divulga una serie de acil sulfonamidas como inhibidores de la integrasa de VIH. Gilead Sciences Inc. divulga una serie de compuestos de aza-quiniolinol fosfonato como inhibidores de la integrasa en el documento WO2005028478 y una serie de inhibidores de la integrasa tricíclicos preorganizados en el documento WO2004035577. Además, el Instituto di Ricerche di Biologia Moleculare p Angeletti Spa divulga una serie de compuestos de piridopirazina y pirimidopirazina-diona en el documento WO2005087766. Adicionalmente, el Instituto di Ricerche di Biologia Moleculare p Angeletti Spa describió tetrahidro-4H-pirido (1, 2-a) pirimidinas y compuestos relacionados en el documento WO2004058757. Japan Tobacco Inc ha descrito compuestos de 4ºxiquinolina como inhibidores de la integrasa de VIH en el documento WO2004046115, y un compuesto de 6 (bencilo sustituido con heterociclo -4-oxoquinolina como un inhibidor de VIH en el documento US20080207618.

La presente invención tiene como objeto proporcionar series novedosas concretas de derivados de naftiridina que tienen propiedades de inhibición de la integrasa de VIH y de la replicación de VIH.

Los compuestos de la invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en la estructura, la actividad

antivírica y/o la potencia farmacológica. Se ha encontrado que no solo son muy activos contra el virus natural, sino también contra las cepas mutantes, en particular, contra las cepas que presentan resistencia a uno o más inhibidores de la integrasa conocidos, cuyas cepas se denominan cepas de VIH resistentes a fármacos o resistentes a multifármacos.

De esta manera, en un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula 1, incluyendo sus formas estereoquímicamente isoméricas, que pueden representarse mediante la fórmula I:

y,

en la que

-W es-NH-, -N (CH3) -o piperazina,

-X es un enlace, -C (=O) - o -S (=O) 2-,

-Y es alquileno C3-7,

-Z es -NH-C (=O) - u -O-, y,

sus sales farmacéuticamente aceptables.

Siempre que se use en un fragmento o grupo molecular, una línea punteada representa el enlace de unión del fragmento o grupo con el resto de la molécula.

Como se usa en la presente memoria, alquileno C3-7 como grupo o como parte de un grupo define radicales de hidrocarburos saturados de una cadena bivalente lineal o ramificada que tienen entre 3 y 7 átomos de carbono tales como propileno, 2-propilo, 1-butileno, propileno, hexileno o heptileno. De interés entre alquileno C3-7 está alquileno C4-5 o alquileno C3-4; alquileno C3-4 define radicales de hidrocarburos saturados de cadena bivalente lineales o ramificados que tienen 4 o 5 átomos de carbono; alquileno C3-4 define radicales de hidrocarburos saturados de cadena bivalente lineales o ramificados que tienen 3 o 4 átomos de carbono. De interés son aquellos radicales de alquileno que son lineales.

Siempre que aparece un radical en la definición de los compuestos de fórmula (I) o en cualquiera de los subgrupos especificados en la presente memoria, dicho radical es, de forma independiente, tal como se ha especificado anteriormente en la definición de las compuestos de fórmulas (I) o en las definiciones más restringidas tal como se especifica a partir de ahora en la presente memoria.

Debe señalarse que las posiciones radicales en cualquier resto molecular usado en las definiciones pueden estar en cualquier parte de dicho resto siempre que sea químicamente estable. Por ejemplo, butilo incluye 1-butilo y 2-butilo Alguno de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautomérica. Se pretende que dichas formas, aunque no se indican de manera explícitamente en la formula anterior, estén incluidas en el ámbito de la presente invención.

Se pretende también que la presente invención incluya cualquier isótopo de los átomos presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio y los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Tanto si se ha utilizado anteriormente en la presente memoria o a partir de ahora en la... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)

y sus sales farmacéuticamente aceptables, 5 en la que

-W es -NH-, -N (CH3) - o piperazina,

- X es un enlace, -C (=O) - o -S (=O) 2-,

- Y es alquileno C3-7, y

- Z es -NH-C (=O) - u -O-.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que W es –NH- o –N (CH3) -.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que X es un enlace o –S (=O) 2-.

4. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que Y es alquileno C4-5.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es –C (=O) - e Y es alquilo C3-4 cuando W es piperazina.

6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Z es –O-.

7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que Z es –NH-C (=O) -, en particular en el que el nitrógeno de –NH-C (=O) - está conectado a Y.

8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el enlazador –W-X-Y-Z- tiene 8 o 9 átomos de longitud.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que –W-X-Y-Z- es seleccionado entre

- --NH-alquileno C5-7 -NH-C (=O) ---, ---N (CH3) -S (=O) 2-alquileno C4-5 -NH-C (=O) ---, ---N (CH3) -S (=O) 2- alquileno C4-5 -O---,

y,

10. El compuesto de la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen la fórmula

11. El compuesto de la reivindicación 1, y sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen la fórmula

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen la fórmula:

13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 – 12 y un portador.

14. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso en terapia.

15. Un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para uso como un inhibidor de la replicación de VIH.