Inhibidor de DGAT.

Ácido (4-{4-[5-(3-fluoro-fenilamino)-piridin-2-il]-fenil}-ciclohexilo)- acético o una sal farmacéuticamente aceptablede este.

Inhibidor de DGAT

Antecedentes de la invención La obesidad se puede considerar como un trastorno del equilibrio energético, que surge cuando la entrada de energía excede la salida de energía, con la mayoría del exceso de calorías convertidas en triglicéridos y almacenadas en el tejido adiposo. Los medicamentos actualmente aprobados para el tratamiento de la obesidad intentan restablecer el equilibrio energético, disminuyendo principalmente la entrada de energía, ya sea suprimiendo el apetito o interfiriendo con la absorción de lípidos en el destino delgado. Debido al rápido aumento en la prevalencia de la obesidad en todo el mundo y a la falta de eficacia en las actuales terapias de medicamentos, son necesarias terapias farmacológicas novedosas para la obesidad.

Una estrategia terapéutica potencial, involucra la inhibición de la síntesis de triglicéridos. Aunque los triglicéridos son esenciales para la fisiología normal, el exceso de acumulación de triglicéridos da lugar a la obesidad y, particularmente cuando esta ocurre en tejidos no-adiposos, se asocia con la resistencia a la insulina. La DGAT es una enzima que cataliza la última etapa en la biosíntesis del triacilglicerol. DGAT cataliza el acoplamiento de un 1, 2diacilglicerol con una acil-CoA graso resultando en la Coenzima A y triacilglicerol. Se han identificado dos enzimas que muestran actividad de DGAT: DGAT1 (acil coA-diacilglicerol acil transferasa 1, ver Cases et al, Proc. Natl. Acad. Sex. 95:13018-13023, 1998) y DGAT2 (acil coA-diacilglicerol acil transferasa 2, ver Cases et al, J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001) . DGAT1 y DGAT2 no comparten una significante homología de la secuencia de proteína. Es importante destacar que, ratones carentes DGAT1 se protegen de la ganancia de peso inducida de una dieta alta en grasas y resistencia a la insulina (Smith et al, Nature Genetics 25:87-90, 2000) . El fenotipo de los ratones carentes DGAT1 sugiere que un inhibidor de DGAT1 tiene utilidad para el tratamiento de obesidad y las complicaciones asociadas con la obesidad.

WO2006113919 revela los derivados del ácido aril alquilo que tienen actividad inhibidora de DGAT.

WO2006044775 revela los derivados del ácido bifenil-4-il-carbonilamino que tiene actividad inhibidora de DGAT.

WO2006134317 revela los derivados del oxadiazol que tienen actividad inhibidora de DGAT.

WO2006082952 revela los derivados de amida que tienen actividad inhibidora de DGAT.

WO2006082010 revela los compuestos que tienen actividad inhibidora de DGAT.

WO 20061019020 A1 y WO 2006/004200 A1 revelan derivados de urea que tienen actividad inhibidora de DGAT.

WO 2005/044250 A1 revela los compuestos de sulfonamida que tienen actividad inhibidora de DGAT.

WO 2005/013907 A2 revela los derivados de pirrolo[1, 2-b] que tienen actividad inhibidora de DGAT.

WO 2005/072740 A2 revela los compuestos que tienen actividad inhibidora de DGAT.

JP 2005/206492 A2 revela los compuestos de sulfonamida que tienen actividad inhibidora de DGAT.

JP 2004/067635 A2 revela los diésteres del ácido fosfónico que tienen actividad inhibidora de DGAT.

US 2004/0224997 A1 revela los derivados del ácido aril alquilo que tienen actividad inhibidora de DGAT1.

WO 2004/04775 A2 revela heterociclos que contienen nitrógeno bicíclico fusionado que tienen actividad inhibidora de DGAT.

US 2005/0101660 A1 revela derivados de dibenzo-p-dioxano que tienen actividad inhibidora de DGAT.

US 2005/0143422 A1 se relaciona con biaril sulfonamidas y su uso como inhibidores de la metaloproteinasa.

WO 00/25780 se relaciona con los compuestos de amina de la estructura general X-N (R) -B-D y su uso como inhibidores de IMPDH.

WO 01/42241 se relaciona con los compuestos de piridazina sustituidos que tienen actividad inhibidora de la citoquina.

WO 02/055484 A1 se relaciona con un compuesto de la fórmula general R1-X1-Y-X2-A-B-X3-N (-X4-R2) -Z-Ar, en donde A y B representan anillos aromáticos de 5- o 6-miembros. El compuesto puede ser utilizado como un depresor de lípidos en sangre.

WO 02/085891 A1 se relaciona con derivados de cromano 2, 6-sustituidos que son útiles en el tratamiento de condiciones mediadas del beta-3 adrenoreceptor.

WO 02/11724 A2 se relaciona con composiciones farmacéuticas que comprenden 2-piridinaminas que se pueden utilizar para prevenir muerte celular isquémica.

WO 03/062215 A1 se relaciona con tia-/oxa-/pirazoles sustituidos para inhibir la actividad de una o más proteínas quinasas.

WO 2004/000788 A1 se relaciona con compuestos de la anilina ureido-sustituidos, que son útiles como inhibidores

de la serina proteasa. WO 2004/032882 A2 se relaciona con los derivados del oxazol que son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad inapropiada de la proteína quinasa.

WO 2004/041810 A1 se relaciona con los compuestos heteroaril que contienen nitrógeno, que son útiles para el tratamiento de trastornos mediados por la proteína quinasa.

WO 2004/046133 A1, se relaciona con amino-heterociclos útiles como antagonistas de VR-1 para tratar el dolor. WO 2004/089286 A2, se relaciona con los compuestos heteroaril que contienen nitrógeno que son útiles para tratar trastornos asociados con actividad anormal de la tirosina quinasa.

WO 2004/110350 A2 se relaciona con los compuestos de la estructura general (A) -LA- (B) -LB- (C) -LC- (D) en donde A, B, C y D representan fracciones aril/heteroaril. Los compuestos son útiles para tratar enfermedades neurodegenerativas.

WO 2005/012295 A1, se relaciona con derivados benzoisotiazoldioxo tiazol sustituidos que son útiles para tratar la

diabetes. WO 2005/016862 A1, se relaciona con derivados del ácido arilalcanoico sustituidos que tiene actividad supresora de la producción de la prostaglandina.

WO 2005/085227 A1, se relaciona con compuestos de piridina que son útiles como inhibidores de la actividad de la

quinasa PKB/AKT y en el tratamiento del cáncer y la artritis. WO 2005/100344 A1, se relaciona con los compuestos que comprenden fracciones de piridazina y pirimidina sustituidas. Estos compuestos son útiles para inhibir la actividad de una serina/treonina proteína quinasa.

WO 2005/116003 A2, se relaciona con derivados sustituidos del dióxido de oxazolobenzoisotiazol que son útiles en el tratamiento de la diabetes.

WO 98/46574, se relaciona con derivados de piridazina y ftalazina que son útiles como anticonvulsivos. WO 99/24404, se relaciona con los compuestos de piridina sustituidos que son útiles como agentes antiinflamatorios.

Breve descripción de la invención

La presente invención proporciona un derivado que es útil para tratar o prevenir condiciones o trastornos asociados con actividad de DGAT1 en animales, particularmente humanos. El agente provisto por la invención es Ácido (4-{4-[5- (3-fluoro-fenilamino) -piridin-2-il]-fenil}-ciclohexilo) -acético, o una

sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también provee un método para la preparación del Ácido (4-{4-[5- (3-fluoro-fenilamino) - piridin2-il]-fenil}-ciclohexilo) -acético. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto como se

definió anteriormente y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. los compuestos de la invención y un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. La presente invención también provee una combinación farmacéutica que comprende: i) un compuesto como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ii) al menos un compuesto seleccionado de a) agentes antidiabéticos b) agentes hipolipidémicos c) agentes antiobesidad, d) agentes antihipertensivos,

e) agonistas de los receptores del proliferador-activador de peroxisoma. La presente invención también provee un compuesto como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para uso como un medicamento.

La presente invención también provee un compuesto como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de obesidad, diabetes, bulimia, caquexia, síndrome X, resistencia a la insulina, hipoglucemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, pancreatitis, y enfermedad de hígado graso no-alcohólico; enfermedades cardiovasculares, tales como aterosclerosis, arteriosclerosis, insuficiencia cardíaca aguda,

insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad coronaria, cardiomiopatía, infarto del miocardio,... [Seguir leyendo]

1. Ácido (4-{4-[5- (3-fluoro-fenilamino) -piridin-2-il]-fenil}-ciclohexilo) - acético o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

2. Un compuesto de la Reivindicación 1 representado por la siguiente fórmula estructural:

o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

3. Ácido {4-[4- (5-nitro-piridin-2-il) -fenil]-ciclohexil) -acético metil éster, o una sal del mismo.

4. Ácido {4-[4- (5-amino-piridin-2-il) -fenil]-ciclohexil}-acético metil éster, o una sal del mismo.

5. Ácido (4-{4-[5- (3-fluoro-fenilamino) -piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil) -acético, metil éster o una sal del mismo.

6. Un proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 3, o una sal del mismo, que comprende agregar catalizador Pd (PPh3) 4 a 2-bromo-5-nitropiridina y ácido {4-[4- (4, 4, 5, 5-tetrametil-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) fenil]-ciclohexil}-acético metil éster.

7. Un proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 4, o una sal del mismo, que comprende agregar paladio sobre carbono y formiato de amonio a ácido {4-[4- (5-nitro-piridin-2-il) -fenil]-ciclohexil) -acético metil éster.

8. Un proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 5, o una sal del mismo, que comprende agregar piridina, acetato de cobre (II) y tamices moleculares de 4Å a ácido {4-[4- (5-amino-piridin-2-il) -fenil]ciclohexil}-acético metil éster.

9. Un proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo, el cual comprende agregar LiOH a ácido (4-{4-[5- (3-fluoro-fenilamino) -piridin-2-il]-fenil}-ciclohexil) -acético, metil éster.

10. Una composición farmacéutica, que comprende el compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico.

12. Una combinación farmacéutica que comprende: i) un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, ii) al menos un compuesto seleccionado de a) agentes antidiabéticos, b) agentes hipolipidémicos, c) agentes anti-obesidad, d) agentes anti-hipertensivos. e) agonistas de los receptores activadores de los proliferadores de la peroxisoma.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para utilizar como un medicamento.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para utilizar en el tratamiento de la obesidad, diabetes, bulimia, síndrome X, resistencia a la insulina, hipoglucemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hiperinsulinemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, dislipidemia, dislipidemia mixta, hipertrigliceridemia, pancreatitis, y enfermedad de hígado graso no-alcohólico, aterosclerosis, arteriosclerosis, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad coronaria, cardiomiopatía, infarto del

miocardio, angina de pecho, hipertensión, hipotensión, accidente cerebrovascular, isquemia, lesión por reperfusión isquémica, aneurisma, restenosis y estenosis vascular.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para utilizar en el tratamiento de la diabetes Tipo 2.