Inhibidor de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1-diabetes tipo 2-1.

Un compuesto de fórmula (I):

en el que:

R1 es arilo, heteroarilo,

aralquilo, heteroaralquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior-bencilo, alcoxi inferior-carbonilalquiloinferior, haloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, (CH2)s-arilo, (CH2)sheteroarilo o (CH2)s-cicloalquilo, en el que dicho arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo (CH2)s-arilo, (CH2)sheteroariloo (CH2)s-cicloalquilo está sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de entre elgrupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, alcoxi-carbonilo inferior, haloalquilo inferior,fenil-(oxo-alquilo inferior) e hidroxi--alquilo inferior;

p es 0 o 1;

s es 0, 1 o 2; y

R2 es fenilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más

sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxi inferior,trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquilo inferior, nitro, ciano, sulfonamido, alquil-sulfonilo inferior, acilo inferior y alcoxicarboniloinferior, haloalquilo inferior, naftilo sustituido o sin sustituir, bifenilo, que puede estar sin sustituir o sustituidocon uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en acetilo, halógeno, alcoxi inferior yalquilo inferior, un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1-3 átomos seleccionados de N, O y S, que puedeestar sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo inferior, fenilo sustituido o sin sustituir, o haloalquilo inferior, obenzotiofeno sustituido o sin sustituir,

y en donde

el término "alquilo" significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado (parcialmente saturado si es cíclico) o insaturado que puede estar sustituido o no sustituido;

el término "arilo" se utiliza para significar un sistema de anillo aromático mono- o policíclico, en donde los anillospueden ser carbocíclicos o pueden contener uno o mas átomos elegidos entre O, S y N;

el término "alquilo inferior" significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado(parcialmente saturado si es cíclico) o insaturado en donde dicho grupo de alquilo inferior cíclico es C3, C4 C5, C6 oC7, y en donde dicho grupo de alquilo inferior es C1 C2, C3 o C4;

con la condición de que se excluyen los compuestos siguientes:

1,7,8,8-Tetrametil-2-fenil-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4,7-metano-indazol-3-ona,

1,7,8,8-Tetrametil-2-naftalen-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4,7-metano-indazol-3-ona,

1,7,8,8-Tetrametil-2-p-tolill-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4,7-metano-indazol-3-ona,

2-(4-Metoxi-fenil)-1,7,8,8-tetrametil-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4,7-metano-indazol-3- ona y

1,7,8,8-Tetrametil-2-o-tolil-1,2,4,5,6,7-hexahidro-4,7-metano-indazol-3-ona.

Inhibidor de 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa-1-diabetes tipo 2-1

La invención se refiere a inhibidores de 11º-hidroxiesteroide deshidrogenasa. los inhibidores incluyen, por ejemplo, pirazolonas y derivados de las mismas y son útiles para el tratamiento de enfermedades como la diabetes mellitus de tipo II y el síndrome metabólico.

Todos los documentos citados o en los que nos basamos a continuación están expresamente incorporados aquí como referencia.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Diabetes mellitus es una enfermedad grave que afecta a un número creciente de personas en todo el mundo. Su incidencia aumenta de forma paralela a la tendencia en aumento de la obesidad en muchos países. Las consecuen

cias más graves de la diabetes incluye el aumento de riesgo de apoplejía, enfermedad cardiaca, daño renal, ceguera, y amputación.

La diabetes está caracterizada por la disminución de la secreción de insulina y/o una disminución de la capacidad de los tejidos periféricos para responder a la insulina, resultando en un aumento de los niveles de glucosa en plasma. Existen dos formas de diabetes: insulino dependiente y no insulino dependiente, con la gran mayoría de diabéticos padeciendo la forma no insulino dependiente de la enfermedad, conocida como diabetes de tipo 2 o diabetes mellitus no insulino dependiente (DMNID) . Debido a las graves consecuencias, existe una urgente necesidad de controlar la diabetes.

El tratamiento de la DMNID generalmente comienza con la pérdida de peso, una dieta saludable y un programa de ejercicio. Estos factores son especialmente importantes para controlar el aumento de riesgos cardiovasculares asociados con la diabetes, pero generalmente no son efectivos para controlar la enfermedad en sí misma. Existen varios tratamientos farmacológicos disponibles, incluyendo insulina, metformina, sulfonilureas, acarbosa, y tiazolidinedionas. No obstante, cada uno de estos tratamientos presenta desventajas, y existe una necesidad creciente para encontrar nuevos fármacos para tratar la diabetes.

La metformina es un agente efectivo que reduce los niveles en plasma de glucosa en ayunas y potencia la sensibilidad a la insulina en el tejido periférico. la metformina posee un número de efectos in vivo, incluyendo un aumento en la síntesis de glucógeno, la forma polimérica en la que se almacena la glucosa [R. A. De Fronzo Drugs 1999, 58

Suppl. 1, 29]. La metformina también presenta efectos beneficiosos sobre el perfil lipídico, con resultados favorables sobre la salud cardiovascular. El tratamiento con metformina lleva a la reducción en los niveles de colesterol LDL y triglicéridos [S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360]. No obstante, durante un periodo de años, la metformina pierde su efectividad [R. C. Turner et al. JAMA 1999, 281, 2005] y existe consecuentemente una necesidad para encontrar nuevos tratamientos para la diabetes.

Las tiazolidindionas son activadores del receptor nuclear del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas. Son efectivas en la reducción de los niveles de glucosa en sangre, y su eficacia se ha atribuido principalmente en la disminución de la resistencia a la insulina en el músculo esquelético [M. Tadayyon y S. A. Smith Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 307]. Una desventaja asociada con el uso de tiazolidindionas es la ganancia de peso.

Las sulfonilureas se unen al receptor de la sulfonilurea en las células beta pancreática, estimulan la secreción de insulina, y consecuentemente reducen los niveles de glucosa en sangre. La ganancia de peso también está asociada con el uso de las sulfonilureas [S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360] y, como la metformina, pierde eficacia a lo largo del tiempo [R. C. Turner et al. JAMA 1999, 281, 2005]. Otro problema a menudo encontrado en pacientes tratados con sulfonilureas es la hipoglucemia [M. Salas J. J. y Caro Adv. Drug React. Tox. Rev. 2002, 21, 205-217].

La acarbosa es un inhibidor de la enzima alfa-glucosidasa, que rompe en el intestino los disacáridos y carbohidratos complejos. Presenta una eficacia menor que la metformina o las sulfonilureas, y provoca incomodidad intestinal y diarrea que a menudo lleva al abandono de su uso [S. E. Inzucchi JAMA 2002, 287, 360]

Debido a que ninguno de estos tratamientos es efectivo a largo plazo sin presentar efectos adversos graves, existe una necesidad para encontrar nuevos fármacos para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

El síndrome metabólico es una enfermedad en la que los pacientes presentan más de uno de los siguientes síntomas: obesidad, hipertrigliceridemia, bajos niveles de colesterol HDL, presión sanguínea alta, y niveles elevados de glucosa en ayunas. Este síndrome es a menudo un precursor de la diabetes de tipo 2, y presenta una alta prevalencia en los Estados unidos con una prevalencia estimada del 24% (E. S. Ford et al. JAMA 2002, 287, 356) . Un agente terapéutico que mejore el síndrome metabólico será útil en disminuir o parar potencialmente la progresión de la diabetes de tipo 2.

En el hígado, la glucosa se produce mediante dos procesos diferentes: gluconeogénesis, en el que se genera nueva glucosa en una serie de reacciones enzimáticas a partir del piruvato, y la glicólisis, en la que la glucosa se genera mediante la rotura del polímero de glucógeno. Dos de los enzimas claves en el proceso de la gluconeogénesis son la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPC) que cataliza la conversión de oxalacetato en fosfoenolpiruvato, y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) que cataliza la hidrólisis de la glucosa-6-fosfato para proporcionar glucosa libre. La conversión de oxalacetato en fosfoenolpiruvato,

catalizada por la PEPC, es el paso limitante en la gluconeogénesis. En ayunas, ambas PEPC y G6Pasa están reguladas positivamente, permitiendo el aumento en la tasa de gluconeogénesis. los niveles de estas enzimas están controlados en parte por las hormonas corticoesteroides (cortisol en humanos y corticosterona en ratones) . Cuando el corticoesteroide se une al receptor de corticoesteroide, se provoca una cascada de señales que resulta en la regulación positiva de estas enzimas.

Las hormonas corticoesteroides se encuentran en todo el cuerpo con su contrapartida 11-dehidro oxidado (cortisona y 11-dehidrocorticosterona en humanos y ratones, respectivamente) , que no presentan actividad en el receptor glucocorticoide. las acciones de la hormona depende de la concentración local en el tejido en el que se expresan los receptores de corticoesteroide. Esta concentración local puede diferir de los niveles circulantes de la hormona en plasma, debido a las acciones de las enzimas redox en los tejidos. Las enzimas que modifican el estado de oxidación de las hormonas son las formas I y II de la 11beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa. la forma I (11 -HSD1) es responsable de la reducción de la cortisona en cortisol in vivo, mientras que la forma II (11 -HSD2) es responsable de la oxidación del cortisol en cortisona. Las enzimas presentan una baja homología y se expresan en diferentes tejidos. La 11 -HSD1 se expresa elevadamente en varios tejidos incluyendo el hígado, tejido adiposo, y cerebro, mientras que la 11 -HSD2 se expresa elevadamente en tejidos diana de mineralocorticoides, como el riñón y el colon. La 11 -HSD2 previene la unión de cortisol con el receptor mineralocorticoide, y se ha encontrado que los defectos en esta enzima están asociados con el síndrome de exceso aparente de mineralocorticoides (EAM) .

Ya que la unión de 11 -hidroxiesteroides hacia el receptor de corticoesteroide lleva a la regulación positiva de PEPC

y por lo tanto al aumento de los niveles de glucosa en sangre, la inhibición de 11 -HSD1 es una aproximación prometedora para el tratamiento de la diabetes. Además de la discusión bioquímica anterior, existen evidencias a partir de ratones transgénicos, y también a partir de pequeños estudios clínicos en humanos, que confirman el potencial terapéutico de la inhibición de 11 -HSD1.

Los experimentos con los ratones transgénicos indica que la modulación de la actividad de la 11 -HSD1 puede tener efectos terapéuticos beneficiosos en la diabetes y en el síndrome metabólico. Por ejemplo, cuando el gen de la 11 -HSD1 está silenciado en ratones, el ayuno no lleva a un incremento normal en los niveles de G6Pasa y PEPC, y los animales no son susceptibles a la hiperglicemia relacionada con el estrés u obesidad. Además, los animales "knockout" que se convierten en obesos en una dieta rica en grasas, poseen niveles de glucosa en ayuno significativa

mente inferiores que los controles con el mismo peso (Y. Kotolevtsev et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997, 94, 14924) . también se ha encontrado que... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) :

(I) , en el que:

R1

es arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, alquilo inferior, alcoxi inferior-bencilo, alcoxi inferior-carbonilalquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, (CH2) s-arilo, (CH2) s

heteroarilo o (CH2) s-cicloalquilo, en el que dicho arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo (CH2) s-arilo, (CH2) sheteroarilo o (CH2) s-cicloalquilo está sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, ciano, alcoxi-carbonilo inferior, haloalquilo inferior, fenil- (oxo-alquilo inferior) e hidroxi--alquilo inferior;

p es 0 o 1;

s es 0, 1 o 2; y

R2 es fenilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más

sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquilo inferior, nitro, ciano, sulfonamido, alquil-sulfonilo inferior, acilo inferior y alcoxicarbonilo inferior, haloalquilo inferior, naftilo sustituido o sin sustituir, bifenilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en acetilo, halógeno, alcoxi inferior y alquilo inferior, un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1-3 átomos seleccionados de N, O y S, que puede estar sin sustituir o sustituido con halógeno, alquilo inferior, fenilo sustituido o sin sustituir, o haloalquilo inferior, o benzotiofeno sustituido o sin sustituir, y en donde el término “alquilo” significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado (parcial30 mente saturado si es cíclico) o insaturado que puede estar sustituido o no sustituido;

el término “arilo” se utiliza para significar un sistema de anillo aromático mono- o policíclico, en donde los anillos pueden ser carbocíclicos o pueden contener uno o mas átomos elegidos entre O, S y N;

el término “alquilo inferior” significa un radical hidrocarbilo ramificado o no ramificado, cíclico o acíclico, saturado (parcialmente saturado si es cíclico) o insaturado en donde dicho grupo de alquilo inferior cíclico es C3, C4 C5, C6 o C7, y en donde dicho grupo de alquilo inferior es C1 C2, C3 o C4; con la condición de que se excluyen los compuestos siguientes:

1, 7, 8, 8-Tetrametil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona, 1, 7, 8, 8-Tetrametil-2-naftalen-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona, 1, 7, 8, 8-Tetrametil-2-p-tolill-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona, 2- (4-Metoxi-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3- ona y 1, 7, 8, 8-Tetrametil-2-o-tolil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona.

2. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que R1 es alquilo inferior.

3. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1 o 2, en el que R2 es fenilo, sustituido en la posición orto por

halógeno. 50

4. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1 o 3, en el que: R1 es fenilo; y R2 es fenilo, que puede estar sustituido o sin sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, trifluorometilo, alcoxi inferior, trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquilo inferior y alcoxi car

bonilo inferior.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R1 es fenilo; y R2 es bifenilo, que puede estar sustituido o sin sustituir con a grupo seleccionados de entre el grupo que consiste en acetilo, halógeno, alcoxi inferior y alquilo inferior.

6. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que: R1 es fenilo; y R2 es un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1-3 átomos seleccionados de N, S y O, que puede estar sin sustituir o sustituido con alquilo inferior o trifluorometilo.

7. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que: R1 es bencilo, sin sustituir o sustituido; y R2 es fenilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquilo inferior, nitro, ciano, sulfonamido, alquil-sulfonilo inferior, acilo inferior y alcoxi-carbonilo inferior.

8. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que: R1 es bencilo; y R2 es bifenilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en acetilo, halógeno, alcoxi inferior y alquilo inferior.

9. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que: R1 es bencilo; y R2 es un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1-3 átomos seleccionados de N, S y O, que puede estar sin sustituir o sustituido con alquilo inferior o trifluorometilo.

10. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que: R1 es alquilo inferior; y R2 es fenilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquilo inferior, nitro, ciano, sulfonamido, alquil-sulfonilo inferior, acilo inferior y alcoxi-carbonilo inferior.

11. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que: R1 es alquilo inferior; y R2 es bifenilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en acetilo, halógeno, alcoxi inferior y alquilo inferior.

12. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que: R1 es alquilo inferior; y R2 es un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1-3 átomos seleccionados de N, S y O, que puede estar sin sustituir o sustituido con alquilo inferior o trifluorometilo.

13. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que: R1 es (CH2) -cicloalquilo; y R2 es fenilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, trifluorometoxi, aminocarbonilo, alquilo inferior, nitro, ciano, sulfonamido, alquil-sulfonilo inferior, acilo inferior y alcoxi-carbonilo inferior.

14. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que: R1 es (CH2) -cicloalquilo; y R2 es bifenilo, que puede estar sin sustituir o sustituido con un grupo seleccionado de entre el grupo que consiste en acetilo, halógeno, alcoxi inferior y alquilo inferior.

15. El compuesto de acuerdo con reivindicación 1, en el que: R1 es (CH2) -cicloalquilo; y R2 es un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros con 1-3 átomos seleccionados de N, S y O, que puede estar sin sustituir o sustituido con alquilo inferior o trifluorometilo.

16. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 < 15, en el que dicho compuesto está seleccionado de entre el grupo que consiste en: (4S, 7R) -1-Bencil-7, 8, 8-trimetil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2-Cloro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2-Fluoro-fenil) -1-isopropil-7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Bencil-2- (2-fluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Bencil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1, 7, 8, 8-Tetrametil-2- (2-trifluorometil-bencil) -1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2-Fluoro-bencil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1, 7, 8, 8-Tetrametil-2- (2'-metil-bifenil-3-il) -1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona;

(4S, 7R) -1-Ciclopropilmetil-7, 8, 8-trimetil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; y (4S, 7R) -1-Ciclopentilmetil-7, 8, 8-trimetil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona.

17. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que dicho haloalquilo inferior es trifluorometilo o trifluoroetilo.

18. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, en el que dicho compuesto está seleccionado de entre el grupo que consiste en: (4R, 7S) -1-Bencil-2- (2-fluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -2- (2-Cloro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -1-Bencil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -1- (2, 4-Difluoro-bencil) -2- (2, 4-difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1- (2, 4-Difluoro-bencil) -2- (2, 4-difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2-Cloro-5-fluoro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (3-Cloro-2-fluoro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2, 3-Dicloro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -2- (2, 5-Dicloro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2, 5-Dicloro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -1-Bencil-2- (2, 5-dicloro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; y (4R, 7S) -1-Bencil-2- (2, 3-dimetil-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona.

19. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que dicho compuesto está seleccionado de entre el grupo que consiste en: (4S, 7R) -1, 7, 8, 8-Tetrametil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -1, 7, 8, 8-Tetrametil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Etil-7, 8, 8-trimetil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Bencil-7, 8, 8-trimetil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1, 7, 8, 8-Tetrametil-2-p-tolil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Etil-7, 8, 8-trimetil-2-p-tolil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Bencil-7, 8, 8-trimetil-2-p-tolil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2-Cloro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2-Cloro-fenil) -1-etil-7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Bencil-2- (2-cloro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (4-Cloro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2-Fluoro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2-Fluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1-propil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Alil-2- (2-Fluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2-Fluoro-fenil) -1-isopropil-7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Bencil-2- (2-fluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (4-Fluoro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2, 4-Difluoro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Bencil-2- (2, 4-Difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2, 6-Dicloro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2, 3-Dimetil-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (3-Bromo-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (3-Yodo-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (Piridin-2-il) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (3-Metoxi-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; 4- ( (4S, 7R) -1, 7, 8, 8-Tetrametil-3-oxo-1, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-2-il) -benzoato de metilo; (4S, 7R) -2-bifenill-1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1, 7, 8, 8-Tetrametil-2- (2’cloro-bifenil-3-il) -1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona;

(4S, 7R) -1, 7, 8, 8-Tetrametil-2- (2'-metoxi-bifenil-3-il) -1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona;

(4S, 7R) -1, 7, 8, 8-Tetrametil-2- (2'-metil-bifenil-3-il) -1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2'-Acetil-bifenil-3-il) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (3'-metoxi-bifenil-3-il) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1, 7, 8, 8-tetrametil-2- (3'-metil-bifenil-3-il) -1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona;

(4S, 7R) -1-Ciclopropilmetil-7, 8, 8-trimetil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Ciclobutilmetil-7, 8, 8-trimetil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Ciclopentilmetil-7, 8, 8-trimetil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Ciclohexilmetil-7, 8, 8-trimetil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Ciclopropilmetil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Ciclobutilmetil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2-Cloro-4-fluoro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -7, 8, 8-Trimetil-1, 2-difenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1, 7, 8, 8-Tetrametil-2- (2-trifluorometil-fenil) -1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2, 4-Difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1-fenetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -7, 8, 8-Trimetil-1- (3-metil-but-2-enil) -2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Ciclopropil-7, 8, 8-trimetil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1- (2-Metoxi-etil) -7, 8, 8-trimetil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -7, 8, 8-Trimetil-1-fenetil-2-fenil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -1-Bencil-2- (2-fluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (3-Fluoro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -2- (2-Cloro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -2- (2-Cloro-fenil) -1-etil-7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -2- (2-Cloro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1-propil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2-Cloro-fenil) -1-ciclopropilmetil-7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; 2- ( (4S, 7R) -1, 7, 8, 8-Tetrametil-3-oxo-1, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-2-il) -benzonitrilo; (4S, 7R) -2- (2-Etoxi-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (3-Isopropil-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (4-Hidroxi-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (4-Metoxi-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Etil-2- (4-metoxi-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Bencil-2- (4-metoxi-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2, 3-Difluoro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -2- (2, 4-Difluoro-fenil) -1, 7, 8, 8-tetrametil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -2- (2, 4-Difluoro-fenil) -1-etil-7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2, 4-Difluoro-fenil) -1-etil-7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -2- (2, 4-Difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1-propil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4R, 7S) -1-Alil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -1-Alil-2- (2, 4-difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2, 4-Difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1- (3-metil-butil) -1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2, 4-Difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-1- (3, 3, 3-trifluoro-propil) -1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2, 4-Difluoro-fenil) -1- (2-hidroxi-etil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; (4S, 7R) -2- (2, 4-Difluoro-fenil) -1- (3-hidroxi-propil) -7, 8, 8-trimetil-1, 2, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-3-ona; [ (4R, 7S) -2- (2, 4-Difluoro-fenil) -7, 8, 8-trimetil-3-oxo-2, 3, 4, 5, 6, 7-hexahidro-4, 7-metano-indazol-1-il]-acetato de etilo;