Hidrogel antibacteriano y uso del mismo en ortopedia.

Un hidrogel antibacteriano que comprende agua, un derivado del ácido hialurónico y un agente antibacteriano,

enel que:

- el derivado del ácido hialurónico comprende ácido hialurónico, o una sal del mismo, con un peso molecularcomprendido entre 50.000 y 3.500.000 Da en las fracciones de N-acetil-D-glucosamina, en las que se haninjertado cadenas de un poliéster biodegradable y biocompatible con un peso molecular comprendido entre 3.000y 900.000 Da, en una cantidad tal que el derivado comprende entre 1 y 15 de dichas cadenas de poliéster por100 unidades repetitivas de ácido D-glucurónico / N-acetil-D-glucosamina de ácido hialurónico;

- la concentración de dicho derivado del ácido hialurónico o de la sal del mismo está comprendida entre el 1 y el30 % p/v; y

- el agente antibacteriano se elige de entre antibióticos, iones metálicos antifúngicos y sus combinaciones, y tieneuna concentración comprendida entre el 0,001 % y el 80 % p/v.

Hidrogel antibacteriano y uso del mismo en ortopedia Campo de la invención [0001] La presente invención se refiere a un hidrogel obtenido a partir de derivados del ácido hialurónico y cargado con agentes antibacterianos, y a su uso en el campo de la ortopedia, en particular para la producción de recubrimientos antibacterianos de prótesis para su implante en el cuerpo humano o animal; la invención también se refiere a un kit para el uso del hidrogel antibacteriano.

Antecedentes de la invención [0002] La ortopedia es una rama de la cirugía que se ocupa de la fijación, la reparación o la reconstrucción de 15 huesos dañados, también se aplica en campos tales como la traumatología, la neurocirugía y la cirugía maxilofacial.

Una técnica usada habitualmente en la ortopedia es la inserción de implantes en el cuerpo para la fijación o la reconstrucción de huesos y de sus partes. Los implantes están hechos generalmente de metales biocompatibles (en particular de titanio, cobalto-cromo, etc.) , polímeros, cerámicas, hidroxiapatito o sus combinaciones (por ejemplo, metales recubiertos con una capa de hidroxiapatito) . La técnica se usa generalmente en osteosíntesis, sustituciones articulares, reconstrucción ósea ortopédica y traumatológica, cirugía de la médula espinal y maxilofacial y en aplicaciones odontológicas. Los implantes pueden usarse para sustituir, al menos parcialmente, huesos, articulaciones o dientes dañados; o pueden ser un medio de ayuda que se use para fijar partes óseas o ayudar a que estas partes mantengan una correcta relación espacial; en este segundo caso, los implantes pueden ser placas de fijación ósea (por ejemplo, craneofacial, maxilofacial, ortopédica, esquelética y similares) , uñas, tornillos, mallas y similares. El término "prótesis" sería más apropiado para dispositivos de la primera clase, pero según se usa en la presente invención, pretenderá significar tanto las prótesis reales como cualquier otro medio de ayuda que se va a insertar en un cuerpo humano o animal para las aplicaciones mencionadas anteriormente.

Otra técnica adoptada en ortopedia es la inyección de materiales biocompatibles en partes dañadas de los huesos, tales como fracturas u orificios; la última puede ser el resultado de la extracción del hueso de implantes temporales, tales como tornillos. El material biocompatible en este caso tiene la función de sustituir temporalmente el tejido óseo, con objeto de mantener la resistencia mecánica durante el periodo necesario para que dichos tejidos crezcan y rellenen el área o el espacio dañado.

Las infecciones bacterianas debidas a biomateriales implantados o inyectados aún representan una complicación grave en la cirugía ortopédica. Muchos estudios han documentado la transferencia de organismos desde el personal de quirófano al paciente durante las intervenciones quirúrgicas; véase, por ejemplo, Bather C. J. y col, "The effects of 'in-use' surgical handwashing on the pre- and postoperative fingertip flora during cardiothoracic and ortopaedic surger y ", Journal of Hospital Infection, (1995) 30, 283 - 293.

Las infecciones osteomielíticas agudas o crónicas también pueden aparecer en muchos casos de osteosíntesis tras fracturas óseas. En las situaciones en las que se implanta un cuerpo foráneo inerte en un tejido ya lesionado o debilitado, se desarrolla una competición por la colonización de las superficies del implante entre las 45 bacterias (tales como Staphylococcus Aureus, que se ha encontrado a menudo en casos de fracturas óseas contaminadas) y las células del sistema inmunitario. Sin embargo, las bacterias tienen las ventajas, sobre las células del sistema inmunitario, de unos procesos reproductores más rápidos y una gran flexibilidad para adaptarse al entorno. Además, algunos estudios indican que los procedimientos para el implante de una prótesis, y la presencia de la propia prótesis en el sitio de la fractura ósea, dañan la respuesta local del sistema inmunitario, con el resultado de que el número de bacterias requeridas para causar una infección puede caer en un factor de incluso 10.000 (Fluckiger U. y col, "Factors influencing antimicrobial therapy of surface adhering microorganisms", Recent Res. Devel. Antimicrob. Agents Chemother., (2000) 4, 165 - 175) .

Una técnica de implantación estándar de prótesis y osteosíntesis consiste en la extirpación masiva del tejido 55 necrótico y dañado, la limpieza de la cavidad, la implantación de una prótesis y la profilaxis parenteral sistémica con antibióticos. Se adoptan procedimientos similares en el caso de la inyección de biomateriales fluidos en fracturas o en cavidades óseas. La liberación sistémica de antibióticos implica ciertos inconvenientes tales como la toxicidad sistémica, una absorción reducida en los tejidos isquémicos o necróticos y una prolongada hospitalización para monitorizar los niveles de fármacos y sus efectos. En los casos en los que la colonización bacteriana de la parte tratada no se evita de forma eficaz mediante una profilaxis sistémica, puede requerirse una nueva intervención quirúrgica (especialmente en el caso de que sea necesaria la sustitución de la prótesis) , y una extensión del periodo de hospitalización, dando como resultado molestias adicionales para el paciente.

Con objeto de evitar estos inconvenientes, la terapia antibiótica local ha sido una alternativa o un 65 complemento aceptado y común en las terapias antibióticas sistémicas, para la profilaxis y la prevención de infecciones bacterianas derivadas de intervenciones quirúrgicas ortopédicas. La terapia antibiótica local a menudo ofrece varias ventajas sobre la terapia sistémica, que incluyen: una elevada concentración del principio activo en el sitio de la infección, a la vez que se elimina la toxicidad sistémica; una erradicación más exhaustiva de la infección; y el uso de dosis más pequeñas de fármaco que no provocan efectos tóxicos.

Por las razones mencionadas anteriormente, numerosos investigadores han propuesto materiales antibacterianos con propiedades anti-ensuciamiento, en particular para su uso como recubrimientos de las prótesis ortopédicas; dichos materiales serían preferiblemente capaces de liberar un principio activo inmediatamente después de la intervención y durará al menos las siguientes 6 horas, preferiblemente hasta 48 - 72 horas, de forma que se cubra el periodo crítico de posible ataque y proliferación bacterianos en el lugar de la intervención.

Se han desarrollado y usado varios portadores para la liberación local de fármacos, tales como microesferas de metacrilato de polimetilo (PMMA) en las que se recubre el fármaco. Sin embargo, estos materiales no son reabsorbidos y requieren una subsiguiente intervención para su extracción. Además, la baja porosidad de las microesferas de PMMA inhibe la liberación del fármaco en un 25 - 50 %, reduciendo así la cantidad de fármaco liberada y aumentando el riesgo de selección de mutantes bacterianos resistentes al principio activo.

Los materiales biodegradables ofrecen las ventajas de una biorreabsorción, que evita la subsiguiente intervención para extraerlos, reduce las reacciones inducidas por cuerpos extraños y aumenta localmente la liberación total del fármaco; además, la cinética de liberación del fármaco desde la matriz puede ser modulada controlando los procesos de degradación de la matriz.

Un conocido polímero biodegradable y biorreabsorbible es el ácido hialurónico. El ácido hialurónico (también indicado como HA en el resto de la descripción) es un nombre genérico para los polisacáridos derivados de la polimerización de una unidad repetitiva que comprende ácido D-glucurónico y N-acetil-D-glucosamina. El HA, en 25 las formas en las que aparece de forma natural en muchos tejidos animales, puede tener un peso molecular (MW) que varía desde aproximadamente 5.000 hasta aproximadamente 20 millones de Dalton (Da) , y las propiedades de una muestra específica del compuesto pueden variar dependiendo de su MW real. El HA es un componente fundamental de la matriz extracelular (ECM) y es esencial para el buen funcionamiento de numerosos tejidos corporales tales como tejidos conectivos o epiteliales, y en los fluidos del oído interno, en el humor vítreo de los ojos y también en el líquido esencial de las articulaciones (líquido sinovial) . Es un polímero muy biocompatible y biodegradable con unas propiedades antiadhesivas y lubricantes bien conocidas, las últimas explotadas en la Solicitud de Patente Internacional WO 2004/014303. Sin embargo, el HA como tal no es adecuado para su inyección o para el recubrimiento de prótesis debido a su rápida degradación por las hialuronidasas, enzimas naturales del cuerpo... [Seguir leyendo]

1. Un hidrogel antibacteriano que comprende agua, un derivado del ácido hialurónico y un agente antibacteriano, en el que: 5

- el derivado del ácido hialurónico comprende ácido hialurónico, o una sal del mismo, con un peso molecular comprendido entre 50.000 y 3.500.000 Da en las fracciones de N-acetil-D-glucosamina, en las que se han injertado cadenas de un poliéster biodegradable y biocompatible con un peso molecular comprendido entre 3.000 y 900.000 Da, en una cantidad tal que el derivado comprende entre 1 y 15 de dichas cadenas de poliéster por 100 unidades repetitivas de ácido D-glucurónico / N-acetil-D-glucosamina de ácido hialurónico;

- la concentración de dicho derivado del ácido hialurónico o de la sal del mismo está comprendida entre el 1 y el 30 % p/v; y

- el agente antibacteriano se elige de entre antibióticos, iones metálicos antifúngicos y sus combinaciones, y tiene

una concentración comprendida entre el 0, 001 % y el 80 % p/v. 15

2. Un hidrogel antibacteriano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la concentración de dicho derivado del ácido hialurónico o de la sal del mismo está comprendida entre el 2 y el 10 %.

3. Un hidrogel antibacteriano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho ácido hialurónico o una sal del mismo tiene un peso molecular comprendido entre 100.000 Da y 1.500.000 Da.

4. Un hidrogel antibacteriano de acuerdo con la reivindicación 3, en el que dicho peso molecular está comprendido entre 200.000 Da y 300.000 Da.

5. Un hidrogel antibacteriano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho poliéster se selecciona de entre ácido poliláctico con un peso molecular en el intervalo de entre 3.000 y 150.000 Da, ácido poliglicólico con un peso molecular en el intervalo de entre 1.000 y 900.000 Da, policaprolactona con un peso molecular en el intervalo de entre 3.000 y 900.000 Da, mezclas y copolímeros de los mismos.

6. Un hidrogel antibacteriano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que en dicho ácido hialurónico o en una sal del mismo se injertan adicionalmente cadenas de polietilenglicol.

7. Un hidrogel antibacteriano de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho polietilenglicol tiene un peso

molecular en el intervalo de entre 400 Da y 20.000 Da. 35

8. Un hidrogel antibacteriano de acuerdo con la reivindicación 6, en el que la proporción entre las unidades de ácido D-glucurónico en las que se injerta una cadena de polietilenglicol y el número total de dichas unidades presentes en la cadena del HA está comprendida entre el 5 y el 20 %.

9. Un hidrogel antibacteriano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicha agua se añade a dicho derivado del ácido hialurónico en forma de agua bidestilada o de una disolución de NaOH con una concentración de entre 0, 075 y 0, 75 M/l, o una disolución fisiológica.

10. Un hidrogel antibacteriano de acuerdo con la reivindicación 1, en el que dicho agente antibacteriano es: 45

- un antibiótico seleccionado de entre daptomicina, tigeciclina, telavancina, cloranfenicol, ácido fusídico, bacitracina, rifampina, etambutol, estreptomicina, isoniazida, y todos aquellos comprendidos en las siguientes familias antibacterianas: glucopéptidos (incluyendo, pero no se limitan a, teicoplanina, vancomicina, etc.) , aminoglucósidos (incluyendo pero no se limita a, gentamicina, tobramicina, amicacina, netimicina, etc.) , cefalosporinas (incluyendo, pero no se limitan a, cefazolina, cefoxitina, cefotaxima, cefuroxima, moxalactama, etc.) , macrólidos (incluyendo, pero no se limitan a, eritromicina) , oxazolidinonas (incluyendo, pero no se limitan a, linezolid) , quinolonas, polimixinas, sulfonamidas, tetraciclinas y penicilinas; o

- un antifúngico seleccionado de entre aquellos comprendidos en las familias de antifúngicos de polieno,

antifúngicos de imidazol y de triazol, alilaminas, equinocandinas y griseofulvina; .

55. un metal seleccionado de entre formulaciones de plata y de nanoplata, cinc, cobre, cobalto y níquel.

11. Un procedimiento para el uso del hidrogel antibacteriano de la reivindicación 1, caracterizado por que cuando el agente antibacteriano se aplica sobre una prótesis, esta operación se realiza mediante un procedimiento elegido de entre inmersión de la prótesis en el hidrogel, pulverización, extensión y cepillado.

12. Un kit para su uso en el procedimiento de la reivindicación 11, que comprende dos composiciones, siendo la primera un hidrogel formado por el derivado del HA y agua con una concentración del derivado del HA comprendida entre el 1 y el 35 % p/v, siendo o comprendiendo el segundo, el agente antibacteriano.

13. El kit de la reivindicación 12, en el que dicha concentración del derivado del HA está comprendida entre el 2 y el 10 % p/v.

14. El kit de la reivindicación 12, en el que dicha segunda composición comprende el agente antibacteriano, y es una disolución o una dispersión del último.

15. Una prótesis para su implante en el cuerpo humano o animal recubierta con un hidrogel antibacteriano según el procedimiento de la reivindicación 11.