Hidrocloruros e hidratos de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina, su preparación y su uso como medicamentos.

Una sal hidrocloruro de 1-[(3-ciano-piridin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantina,así como sus hidratos.

Hidrocloruros e hidratos de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8- (3-amino-piperidin-1-il) -xantina, su preparación y su uso como medicamentos Son objeto de la presente invención sales de hidrocloruro de la fórmula que presentan propiedades farmacológicas valiosas, en particular una acción inhibidora de la actividad de la enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) , su preparación, su uso para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados que están relacionados con una elevada actividad de la DPP-IV o que pueden ser evitados o aliviados por reducción de la actividad de la DPP-IV, en especial diabetes mellitus de tipo I o de tipo II, los medicamentos que contienen una sal hidrocloruro del compuesto de la fórmula general (I) , así como procedimientos para su preparación.

Los derivados de xantina con una acción inhibidora sobre DPP-IV ya se conocen de los documentos WO 02/068420, WO 02/02560, WO 03/004496, WO 03/024965, WO 04/018468, WO 04/048379, JP 2003300977 y EP 1 338 595.

Es misión de la invención poner a disposición nuevas sales con ventajosas propiedades para el uso farmacéutico.

Además de la real eficacia para la indicación deseada, un principio activo debe satisfacer otros requisitos para poder ser utilizado como medicamento. Estos parámetros están ligados, en una gran parte, con la naturaleza físico-química del principio activo.

Sin limitarlos a ellos, son ejemplos de estos parámetros la estabilidad del efecto de la sustancia de partida bajo diferentes condiciones del entorno, la estabilidad en el transcurso de la preparación de la formulación farmacéutica, así como la estabilidad en las composiciones finales del medicamento. La sustancia activa medicamentosa, utilizada para la preparación de las composiciones medicamentosas, debería, por lo tanto, presentar una elevada estabilidad que debe quedar garantizada también bajo diferentes condiciones del entorno. Esto es forzosamente obligatorio, con el fin de evitar que puedan encontrar aplicación composiciones medicamentosas en las que, junto al efectivo principio activo estén contenidos, por ejemplo, productos de degradación del mismo. En uno de estos casos, un contenido en principio activo encontrado en formulaciones farmacéuticas podría ser menor que el especificado.

La absorción de humedad reduce el contenido en principio activo medicamentoso debido al aumento de peso provocado por la absorción de agua. Medicamentos que tienden a la absorción de humedad deben protegerse de la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo mediante la adición de agentes de secado adecuados o mediante el almacenamiento del medicamento en un entorno protegido de la humedad. Además, la absorción de humedad puede reducir el contenido en principio activo medicamentoso durante la preparación cuando el medicamento es expuesto al entorno sin ningún tipo de protección frente a la humedad. Preferiblemente, el principio activo medicamentoso debería por lo tanto ser higroscópico sólo en pequeña medida.

Dado que es importante la modificación cristalina de un principio activo para el contenido reproducible en principio activo de una forma de administración, existe la necesidad de esclarecer de la mejor manera posible el polimorfismo eventualmente existente de un principio activo presente en forma cristalina. En la medida en que se presenten diferentes modificaciones polimorías de un principio activo, debería quedar garantizado que la modificación cristalina de la sustancia no se modifique en la posterior preparación del medicamento. En caso contrario, esto podría afectar negativamente a la actividad reproducible del medicamento. Ante estos antecedentes, se prefieren principios activos que se caractericen sólo por un escaso polimorfismo.

Otro criterio que, bajo determinadas circunstancias, es extraordinariamente importante en función de la elección de la formulación o de la elección del procedimiento de preparación de la formulación es la solubilidad del principio activo. Por ejemplo, si se ponen a disposición soluciones medicamentosas (por ejemplo para infusiones) , entonces no se puede prescindir de una solubilidad suficiente del principio activo en disolventes fisiológicamente compatibles. También es de gran importancia una suficiente solubilidad del principio activo para medicamentos a administrar por vía oral.

La presente invención se propone poner a disposición un principio activo medicamentoso que no sólo se caracterice

por una elevada actividad farmacológica, sino que, además, cumpla de la mejor manera posible los requisitos físicoquímicos precedentemente mencionados.

Se halló, sorprendentemente, que las sales del compuesto de la fórmula I con ácido clorhídrico y sus enantiómeros cumplen esta misión. Son especialmente apropiados en el sentido de esta invención el monohidrocloruro y el dihidrocloruro, así como sus enantiómeros.

Las siguientes denominaciones se utilizan de forma sinónima: Sal con ácido clorhídrico - hidrocloruro Por ello, son objeto de la invención las sales de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8- (3-aminopiperidin-1-il) -xantina con ácido clorhídrico, así como sus enantiómeros. Aquí se cuentan el monohidrocloruro y el dihidrocloruro de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8-[ (R) -3-amino-piperidin-1-il]-xantina y de 1-[ (3ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8-[ (S) -3-amino-piperidin-1-il]-xantina, así como sus mezclas, incluyendo el racemato. Otro objeto de la invención son composiciones farmacéuticas que contienen al menos una de las sales antes mencionadas, así como procedimientos para preparar medicamentos.

Respecto de la capacidad de inhibir la actividad de la DPP-IV, las sales de la fórmula general I según la invención son apropiadas para influir sobre todos aquellos estados o enfermedades que puedan ser afectadas por una inhibición de la actividad de la DPP-IV. Por eso, se puede esperar que los compuestos según la invención sean apropiados para la prevención o el tratamiento de enfermedades o estados tales como diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, prediabetes, reducción de la tolerancia a la glucosa o alteraciones en el azúcar en sangre en ayunas, complicaciones diabéticas (como, por ejemplo, retinopatía, nefropatía o neuropatías) , acidosis metabólica o cetosis, hipoglucemia reactiva, resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de diversa génesis, artritis, aterosclerosis y enfermedades afines, adiposidad, trasplante de aloinjerto y osteoporosis ocasionada por calcitonina. Más allá de ello, estas sustancias son apropiadas para evitar la degeneración de células B tales como, por ejemplo, apoptosis o necrosis de células B pancreáticas. Las sustancias también son adecuadas para mejorar o reestablecer la funcionalidad de las células pancreáticas, además de elevar la cantidad y el tamaño de las células B pancreáticas. Además, y justificado por el papel de los péptidos símil glucagón como, por ejemplo, GLP-1 y GLP-2 y su relación con la inhibición de la DPP-IV, se espera que los compuestos según la invención sean apropiados para lograr, entre otros, un efecto sedante o reductor de la angustia, más allá de ello, para influir positivamente sobre los estados catabólicos después de operaciones o respuestas hormonales al estrés, o para reducir la mortalidad y morbilidad después de un infarto de miocardio. Más allá de ello, son apropiados para el tratamiento de todos los estados que están relacionados con los efectos antes mencionados y mediados por GLP-1 o GLP-2. Los compuestos según la invención asimismo se pueden emplear como diuréticos o antihipertensivos y son adecuados para la prevención y el tratamiento de insuficiencia renal aguda. Además, los compuestos según la invención se pueden emplear para el tratamiento de enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias. Asimismo son apropiados para la prevención y la terapia de enfermedades intestinales inflamatorias crónicas tales como, por ejemplo, síndrome de intestino irritable (IBS) , enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, así como en caso de pancreatitis. Además se espera que se puedan emplear en todo tipo de lesión o menoscabo del tracto gastrointestinal, como también, por ejemplo, en caso de colitis y enteritis. Más allá de ello, se espera que los inhibidores de la DPP-IV y así también los compuestos según la invención se puedan utilizar para el tratamiento de la infertilidad o para mejorar la fertilidad en el ser humano o en el organismo de mamíferos, en especial cuando la infertilidad está relacionada con una resistencia a la insulina o el síndrome ovárico poliquístico. Por otro lado, estas sustancias son apropiadas para... [Seguir leyendo]

1. Una sal hidrocloruro de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8- (3-amino-piperidin-1-il) -xantina, así como sus hidratos.

2. Una sal monohidrocloruro o sal dihidrocloruro de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8-[ (R) -3amino-piperidin-1-il]-xantina.

3. Una sal monohidrocloruro o sal dihidrocloruro de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8-[ (R) -310 amino-piperidin-1-il]-xantina en forma no hidrtao cristalina.

4. Monohidrocloruro de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8-[ (R) -3-amino-piperidin-1-il]-xantina.

5. Dihidrocloruro de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8-[ (R) -3-amino-piperidin-1-il]-xantina.

6. La sal monohidrocloruro de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8-[ (R) -3-amino-piperidin-1-il]xantina, que presenta un punto de fusión de 205 ∃ 5 ºC.

7. La sal dihidrocloruro de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8-[ (R) -3-amino-piperidin-1-il]20 xantina, que presenta un punto de fusión de 205 ∃ 5 ºC.

8. La sal monohidrocloruro de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8-[ (R) -3-amino-piperidin-1-il]xantina, comprendiendo el diagrama de polvo por rayos X de este monohidrocloruro valores d característicos a 10, 38Å, 8, 99 Å, 6, 80 Å, 5, 19 Å, 4, 44 Å, 4, 31 Å, 3, 98 Å, 3, 93 Å, 3, 57 Å, 3, 50 Å.

9. La sal dihidrocloruro de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (2-butin-1-il) -8-[ (R) -3-amino-piperidin-1-il]xantina, comprendiendo el diagrama de polvo por rayos X de este dihidrocloruro valores d característicos a 11, 24 Å, 8, 81 Å, 7, 67 Å, 7, 25 Å, 5, 61 Å, 4, 79 Å, 4, 10 Å, 3, 32 Å, 3, 03 Å, 2, 96 Å.

10. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento que es apropiado para el tratamiento de diabetes mellitus de tipo I y de tipo II, artritis, adiposidad, trasplante de aloinjerto y osteoporosis causada por calcitonina.

11. Uso de un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un 35 medicamento que es apropiado para el tratamiento de diabetes mellitus de tipo II o adiposidad.

12. Composición farmacéutica que contiene una sal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, eventualmente junto a uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.

13. Composición farmacéutica que contiene la sal sal monohidrocloruro de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil7- (2-butin-1-il) -8-[ (R) -3-amino-piperidin-1-il]-xantina, eventualmente junto a uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.

14. Composición farmacéutica que contiene la sal sal dihidrocloruro de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil-7- (245 butin-1-il) -8-[ (R) -3-amino-piperidin-1-il]-xantina, eventualmente junto a uno o varios vehículos y/o diluyentes inertes.

15. Composición farmacéutica que contiene la sal sal monohidrocloruro de 1-[ (3-ciano-piridin-2-il) metil]-3-metil7- (2-butin-1-il) -8-