Formulaciones combinadas para el tratamiento de la esterilidad masculina.

Formulación constituida por dos formulaciones diferentes para ser administradas por separado,

conteniendola primera arginina, vitamina A, vitamina E, vitamina B6, vitamina B9, vitamina B12 y coenzima Q10 y conteniendo lasegunda carnitina, arginina, vitamina C y cinc, para su uso en el tratamiento de la esterilidad masculina.

Formulaciones combinadas para el tratamiento de la esterilidad masculina La presente invención hace referencia a una formulación compuesta por dos formulaciones diferentes para ser administradas por separado, una que contiene arginina, vitamina A, vitamina E, vitamina B6, vitamina B9 5 (concretamente ácido fólico) , vitamina B12 y coenzima Q10 y la otra que contiene carnitina, arginina, vitamina C y cinc, para tratar la esterilidad masculina.

La mala calidad del esperma no ligada a causas comprobables, la denominada oligoastenoteratozooespermia idiopática (el síndrome de OAT) , es responsable del 40-75% de los casos de esterilidad masculina. Hasta la fecha, se han propuesto diversos tratamientos farmacológicos para el síndrome de OAT. Sin embargo, a fecha de hoy una evaluación rigurosa de los estudios disponible en la bibliografía ha conducido recientemente a los autores de “EAU Guidelines on Infertility – 2007” a la conclusión de que los tratamientos actualmente conocidos no satisfacen las necesidades terapéuticas de dicha patología.

Por ejemplo, a decir verdad, los estudios llevados a cabo con GnRH muestran resultados contradictorios mientras que los llevados a cabo con FSH se probaron ineficaces. Además, los fármacos activadores del sistema de “cininógeno-cinina” no se han probado eficaces todavía, mientras que los bloqueantes de mastocitos y antiestrógenos muestran una muy baja eficacia.

Por último, la combinación de hCG/hMG, andrógenos, bromocriptinas y bloqueantes α no se consideran recomendables más que en casos de hipogonadismo, porque causan reacciones adversas.

Además, durante los últimos años varios estudios han mostrado la importancia de las EOR (especies de oxígeno reactivo) en la patofisiología de la reproducción: a decir verdad, se ha mostrado cómo el estrés oxidativo combinado con altos niveles de EOR en el fluido seminal (y en particular, pero no únicamente, durante estados inflamatorios que conducen a un gran número de leucocitos) causa una reducción de la motilidad de los espermatozoides y del daño al ADN celular (Agarwal et al., 2006; Agarwal et al., 2002) .

Los espermatozoides son muy sensibles a las EOR dado que su membrana celular contiene ácidos grasos poliinsaturados (AGPI) que se someten fácilmente a un proceso de peroxidación (Fraczek et al., 2007; Agarwal et al., 2005) . Por tanto, el daño celular aparecería cuando la producción de EOR supere la actividad de los mecanismos antioxidantes habitualmente presentes en el plasma seminal (Sheweita et al., 2005) .

Se han llevado a cabo diversos estudios durante los últimos años respecto a diversos compuestos con acción antioxidante y adyuvante de la espermatogénesis en sujetos estériles que permiten extraer conclusiones importantes respecto de los antioxidantes:

! selenio y vitamina E, solos o combinados, producen una reducción de los mecanismos oxidativos y una mejora de la motilidad de los espermatozoides (Keskes-Ammar et al., 2003; Scott et al., 1998) ;

! la vitamina C es capaz de mejorar el recuento, la motilidad y la morfología de los espermatozoides (Akmal et al., 2006) ;

! la combinación de vitamina C y E conduce a una reducción del daño al ADN (Greco et al., 2005) ;

! la combinación de L-carnitina y acetil-L-carnitina se probó eficaz para mejorar la motilidad progresiva de los espermatozoides al aumentar la capacidad antioxidante total del plasma seminal y aumentar los índices de embarazo en machos con el síndrome de OAT (Li et al., 2005, Balercia et al., 2005; Lenzi et al., 2004) , aunque a menudo se niega un efecto clínica o sustancialmente relevante sobre la motilidad o el recuento espermático total de espermatozoides móviles en machos aquejados por astenospermia idiopática (Sigman et al., 2006) ;

y, respecto de otros compuestos con acción adyuvante:

! ácido fólico y sulfato de cinc, separadamente, conducen a una mejora sustancial del recuento de espermatozoides en sujetos subfértiles y fértiles (Ebisch et al., 2006; Wong et al., 2002) ;

! la adición in vitro de L-arginina y poliaminas a espermatozoides obtenidos de machos con astenospermia se 45 probó beneficiosa para la motilidad espermática (Morales et al., 2003) ;

! la vitamina B12 a altas dosis y con un tratamiento a largo plazo (16 semanas) es de gran uso en paciente aquejados de oligozoospermia (Moriyama et al., 1987) ;

! el tratamiento de sujetos aquejados por diversos grados de oligoastenospermia con arginina abrió importantes perspectivas respecto a la capacidad fertilizante de esta última (Aydin et al., 1995) ;

! los niveles de coenzima Q10 en el plasma seminal estaban correlacionados con el recuento y la motilidad espermáticos (Mancini et al., 1994) .

Es un objeto de la presente invención una formulación constituida por dos formulaciones diferentes para ser administradas por separado, una que contiene arginina, vitamina A, vitamina E, vitamina A, vitamina B6, vitamina B9 (concretamente ácido fólico) , vitamina B12, coenzima Q10 y la otra que contiene carnitina, arginina, vitamina C y zinc. A decir verdad, dicha formulación se probó útil para el tratamiento de esterilidad masculina, en particular para el tratamiento de oligoastenoteratozoospenia (síndrome de OAT) .

Preferiblemente, la primera formulación anteriormente mencionada contiene de 300 a 500 partes en peso de arginina, de 350 a 550 partes en peso de vitamina A, de 1 a 3 partes en peso de vitamina B6, de 0, 0005 a 0, 002 partes en peso de vitamina B12, de 0, 1 a 0, 3 partes en peso de vitamina B9, de 10 a 30 partes en peso de coenzima Q10 y de 0, 07 a 0, 009 partes en peso de selenio, mientras que dicha segunda formulación contiene de 100 a 300 partes en peso de carnitina, de 100 a 300 partes en peso de arginina, de 0, 05 a 0, 15 partes en peso de vitamina C y de 10 a 20 partes en peso de cinc.

Más preferiblemente, dicha primera formulación contiene 400 mg de arginina, 450 mg de vitamina A, 30 mg de vitamina E, 2 mg de vitamina B6, 0, 001 mg de vitamina B12, 0, 2 mg de vitamina B9, 20 mg de coenzima Q10, 0, 0825 mg de selenio y dicha segunda formulación contiene 200 mg de carnitina, 200 mg de arginina, 100 mg de vitamina C y 15, 2 mg de cinc.

Además, la formulación de la presente invención puede contener adicionalmente excipientes y/o adyuvantes comunes tales como, por ejemplo, agentes de carga, antiaglomerantes, de unión y/o colorantes. En particular, la formulación de la presente invención comprende celulosa microcristalina como agente de carga, estearato de magnesio y/o dióxido de silicio como agentes antiaglomerantes y clorofila y/o cúrcuma como agentes colorantes.

Las dos formulaciones anteriormente mencionadas se administran separadas entre sí a intervalos temporales en el intervalo de 8 a 14 horas, preferiblemente en el intervalo de 10 a 12 horas.

En particular, dicha primera formulación se administra por la mañana, preferiblemente antes del desayuno, mientras que la segunda formulación se administra por la noche, después de la cena.

Dichas formulaciones se administran durante un periodo de tiempo en el intervalo de 4 a 8 meses, preferiblemente durante 6 meses.

Según una puesta en práctica adicional de la invención, la formulación anteriormente mencionada es una formulación combinada para administración simultánea, separada o secuencial, capaz de mejorar sustancialmente la calidad del esperma de pacientes aquejados por el síndrome de OAT.

Las formulaciones según la presente invención están preferiblemente indicadas para administración oral, más preferiblemente en forma de un comprimido, cápsula o gránulo.

Es un objeto adicional de la presente invención el uso de dos formulaciones diferentes que pueden administrarse separadamente, conteniendo la primera arginina, vitamina A, vitamina E, vitamina B6, vitamina B9 (concretamente ácido fólico) , vitamina B12 y coenzima Q10 y conteniendo la segunda carnitina, arginina, vitamina C y cinc, para tratar la esterilidad masculina, en particular para tratar la oligoastenoteratozoospermia idiopática (síndrome de OAT) .

En particular, se administran las dos formulaciones anteriormente mencionadas separadas entre sí en un intervalo temporal en el intervalo de 8 a 14 horas, preferiblemente en el intervalo de 10 a 12 horas.

En particular, dicha primera formulación se administra por la mañana, preferiblemente antes del desayuno, mientras que dicha segunda formulación se administra por la noche, preferiblemente después de la cena.

Dichas formulaciones se administran durante un periodo de tiempo en el intervalo de 4 a 8 meses, preferiblemente durante 6 meses.

EJEMPLOS

1. Formulación constituida por dos formulaciones diferentes para ser administradas por separado, conteniendo la primera arginina, vitamina A, vitamina E, vitamina B6, vitamina B9, vitamina B12 y coenzima Q10 y conteniendo la segunda carnitina, arginina, vitamina C y cinc, para su uso en el tratamiento de la esterilidad masculina.

2. Formulación para su uso según la reivindicación 1, en la que dicha primera formulación contiene de 300 a 500 partes en peso de arginina, de 350 a 550 partes en peso de vitamina A, de 1 a 3 partes en peso de vitamina B6, de 0, 0005 a 0, 002 partes en peso de vitamina B12, de 0, 1 a 0, 3 partes en peso de vitamina B9, de 10 a 30 partes en peso de coenzima Q10 y de 0, 07 a 0, 09 partes en peso de selenio, y dicha segunda formulación contiene de 100 a 300 partes en peso de carnitina, de 100 a 300 partes en peso de arginina, de 0, 05 a 0, 15 partes en peso de vitamina C y de 10 a 20 partes en peso de cinc.

3. Formulación para su uso según las reivindicaciones 1 y 2, en la que dicha primera formulación contiene aproximadamente 400 mg de arginina, aproximadamente 450 mg de vitamina A, aproximadamente 30 mg de vitamina E, aproximadamente 2 mg de vitamina B6, aproximadamente 0, 001 mg de vitamina B12, aproximadamente 0, 2 mg de vitamina B9, aproximadamente 20 mg de coenzima Q10 y aproximadamente 0, 0825 mg de selenio, y dicha segunda formulación contiene aproximadamente 200 mg de carnitina, aproximadamente 200 mg de arginina, aproximadamente 100 mg de vitamina C y aproximadamente 15, 2 mg de cinc.

4. Formulación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes que contiene adicionalmente excipientes y/o adyuvantes.

5. Formulación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dichas formulaciones están indicadas para administración oral.

6. Formulación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dichas formulaciones están en forma de un comprimido, cápsula o gránulo.

7. Formulación según la reivindicación 1, para su uso en el tratamiento de oligoastenoteratozoospermia idiopática.

8. Formulación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dichas formulaciones se administran en un intervalo temporal en el intervalo de 8 a 14 horas.

9. Formulación para su uso según la reivindicación 8, en la que dichas formulaciones se administran en un intervalo temporal en el intervalo de 10 a 12 horas.

10. Formulación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera formulación se administra por la mañana y dicha segunda formulación se administra por la noche.

11. Formulación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que dicha primera formulación se administra antes del desayuno y dicha segunda formulación se administra después de la cena.

12. Formulación para su uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la administración tiene lugar durante un periodo de tiempo en el intervalo de 4 a 8 meses.

13. Formulación para su uso según la reivindicación 12, en la que la administración tiene lugar durante un periodo de tiempo de 6 meses.