Formulación parenteral antimicrobiana.

Formulación parenteral antimicrobiana para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa,

que contiene: el compuesto de fórmula 1:

agua, y

un agente isotónico a una concentración de un 0,2 % a un 13 % en p/v, en la que el compuesto está en su forma de sal de D.L-malato y tanto el compuesto como el agente isotónico están disueltos en el agua.

Formulación parenteral antimicrobiana.

La inyección parenteral de un fármaco antimicrobiano es una de las formas más eficaces de tratar infecciones, en especial aquellas con Staphylococcus aureus resistente a la meticilina y Streptococcus pneumoniae multi-resistente. Se requiere el uso de una formulación acuosa que es una solución estable.

En un aspecto, la presente invención presenta una formulación parenteral antimicrobiana (por ejemplo, formulación intravenosa) , que contiene un compuesto de fórmula I que se muestra a continuación:

en su forma de sal de D.L-malato, agua y un agente isotónico a una concentración de un 0, 2 % a un 13 % en p/v. El compuesto y el agente isotónico se disuelven en el agua para formar una formulación parenteral.

El compuesto incluye sus sales. Las sales, por ejemplo, se pueden formar entre un grupo amino cargado positivamente en el compuesto y un anión. Un carboxilato cargado negativamente en el compuesto puede formar una sal con un catión. Los cationes adecuados incluyen, ion sodio, ion potasio, ion magnesio, ion calcio y un catión amonio tal como el ion tetrametilamonio. El compuesto de fórmula I se desvela en el documento de patente US 6329391 en forma de un agente antimicrobiano. Además del compuesto, que tiene centros asimétricos, se puede encontrar en forma de racematos, mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas.

Un agente isotónico, tal como no electrolitos y electrolitos, ajusta una relación de presión osmótica. Véase la Patente de los Estados Unidos de América Nº 6.015.810. Los ejemplos incluyen glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, cloruro sódico, sulfato sódico y sorbitol.

En la formulación de la presente invención, el compuesto puede tener una concentración de 0, 2 a 45 mM y el agente isotónico puede tener una concentración de un 0, 2 % a un 13 % en p/v, en particular, de un 0, 2 % a un 1, 3 % en p/v.

La concentración del agente isotónico ("% en p/v") se calcula como la relación entre el peso (g) del agente isotónico y el volumen (litro) de la formulación.

La formulación de la presente invención puede contener adicionalmente un tampón, un agente estabilizante o un antioxidante.

Un ejemplo para la formulación de la presente invención es uno que contiene la sal de malato del compuesto a la concentración de 0, 2 a 45 mM, cloruro sódico a la concentración de un 0, 9 % en p/v, un agente estabilizante a una concentración de un 0, 1-1, 0 % en p/v y un tampón a una concentración de un 0, 01-5 % en p/v. Como otro ejemplo, la formulación contiene la sal de malato del compuesto de 0, 2 a 45 mM, dextrosa a la concentración de un 1-7 % en p/v, un agente estabilizante a una concentración de un 0, 1-1, 0 % en p/v y un tampón a una concentración de un 0, 01-5 % en p/v.

Al igual que las del agente isotónico, las concentraciones del agente estabilizante, el tampón y el antioxidante también se calculan como la relación entre el peso del reactivo y el volumen de la formulación.

En otro aspecto, la presente invención presenta una formulación para tratar una enfermedad infecciosa por administración mediante inyección parenteral a un sujeto de una cantidad eficaz de la formulación que se ha descrito anteriormente. La enfermedad infecciosa se puede producir por infección con bacterias Gram positivas, bacterias Gram negativas, bacterias anaeróbicas, S. aureus resistente a la meticilina o S. pneumoniae multi-resistente. Los ejemplos de la enfermedad infecciosa incluyen, infección del tracto urinario, prostatitis, infección respiratoria, osteomielitis, gonorrea, tuberculosis por mycobacterium, complejo mycobacterium avium, exacerbaciones de la bronquitis crónica, neumonías, sinusitis, diarrea infecciosa, helicobacter pilori, infección de la piel, infección ginecológica e infección abdominal.

También se encuentra dentro del alcance de la presente invención el uso de la formulación que se ha descrito anteriormente mediante inyección parenteral para tratar una enfermedad infecciosa.

Descripción detallada de la invención El compuesto de fórmula I usado para ensayar la presente invención se puede sintetizar mediante procedimientos convencionales. Véase el Ejemplo 1 a continuación.

El compuesto sintetizado de este modo se puede purificar adicionalmente por cromatografía en columna ultrarrápida, cromatografía líquida de alto rendimiento, cristalización o cualquier otro procedimiento adecuado.

Para preparar la formulación parenteral de la presente invención, se puede mezclar simplemente el compuesto de fórmula I, un agente isotónico y agua con la relación deseada en cualquier secuencia. Por ejemplo, se puede mezclar una cantidad predeterminada del compuesto con solución salina (una solución acuosa que contiene cloruro sódico, un agente isotónico) a una concentración predeterminada. La mezcla se puede conseguir sacudiendo, agitando o en vórtice y se controla para reconstituir el ingrediente o los ingredientes sólidos en agua sin producir una espumación intensa. En cualquier etapa de la preparación, se puede aplicar esterilización, por ejemplo, en un autoclave.

La formulación de la presente invención puede contener adicionalmente uno o más aditivos, tales como un tampón, un agente estabilizante y un antioxidante. Los ejemplos de un tampón incluyen, acetato, citrato, tartrato, lactato, succinato, malato y fosfato. Los ejemplos del agente estabilizante incluyen, histidina, lisina, glicina, sacarosa, fructosa, trehalosa y una mezcla de los mismos. Los ejemplos de un antioxidante incluyen bisulfito sódico, hidroxi anisol butilado, cisteína, ácido gentísico, glutamato monosódico, tioglicolato sódico y ácido ascórbico.

Los aditivos se pueden incluir en la formulación en cualquier etapa de su preparación. La concentración adecuada de un aditivo en la formulación para transmitir el efecto pretendido, como lo reconoce alguien experto en la materia, se puede ensayar usando procedimientos convencionales.

La formulación de la presente invención se puede usar de forma inmediata después de la preparación o se puede almacenar para su uso posterior. Para su uso inmediato, se puede proporcionar un kit que tiene un vial que contiene el compuesto de fórmula I y otro vial que contiene un agente isotónico o una solución acuosa que contiene un agente isotónico. Como alternativa, se puede proporcionar un kit que tiene un vial que contiene el compuesto de fórmula I y otro vial que contiene una solución acuosa de un agente isotónico (por ejemplo, solución salina) . El kit también puede contener uno o más aditivos, tales como un agente estabilizante, un tampón o un antioxidante. Poco antes de la administración, se pueden mezclar las sustancias proporcionadas en el kit para preparar la formulación.

Se puede usar la formulación de la presente invención para tratar una enfermedad infecciosa mediante la administración por inyección por vía parenteral o por infusión a un sujeto que necesita el tratamiento de una cantidad eficaz de la formulación.

Como se usa en el presente documento, el término "tratar" o "tratamiento" se define como la administración de una cantidad eficaz de la formulación a un sujeto, que tiene una enfermedad infecciosa, un síntoma de la infección, una enfermedad o un trastorno secundario a la infección o una predisposición hacia la infección, con el fin de curar, ayudar, aliviar, remediar o mejorar la enfermedad infecciosa, el síntoma de la infección, la enfermedad o el trastorno secundario a la infección o la predisposición hacia la infección.

El término "una cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de la formulación que confiere un efecto terapéutico al sujeto tratado.

El término "parenteral" como se usa en el presente documento incluye inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intraarterial, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional e intracraneal o técnicas de infusión. Entre ellas, es preferente la inyección intravenosa o la infusión.

Sin elaboración adicional, se cree que la descripción anterior ha permitido de forma adecuada la presente invención. Los siguientes ejemplos, por lo tanto, se deben interpretar como meramente ilustrativos.

Ejemplo 1

La sal de malato del ácido (3S, 5S) -7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1, 4-dihidro-8-metoxi-4-oxo-3quinolinacarboxílico (Compuesto 1) se sintetizó como sigue a continuación:

(A) Síntesis del éster de terc-butilo del ácido (3S, 5S) - (5-Metil-piperidin-3-il) -carbámico (Compuesto 9) : Un reactor de 50 l se cargó con el Compuesto 2 (5, 50 kg, 42, 60... [Seguir leyendo]

1. Formulación parenteral antimicrobiana para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa, que contiene: el compuesto de fórmula 1:

agua, y un agente isotónico a una concentración de un 0, 2 % a un 13 % en p/v, en la que el compuesto está en su forma de sal de D.L-malato y tanto el compuesto como el agente isotónico están disueltos en el agua.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que la enfermedad infecciosa es infección del tracto urinario, prostatitis, infección respiratoria, osteomielitis, gonorrea, tuberculosis por mycobacterium, complejo mycobacterium avium, exacerbaciones de la bronquitis crónica, neumonías, sinusitis, diarrea infecciosa, helicobacter pilori, infección de la piel, infección ginecológica o infección abdominal.

3. La formulación de la reivindicación I, en la que la enfermedad infecciosa es infección con bacterias Gram negativas o Gram positivas o con bacterias anaeróbicas o con S. aureus resistente a la meticilina o con S. pneumoniae multi-resistente.

4. La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente isotónico es cloruro sódico.

5. La formulación de la reivindicación 4, en la que la concentración de cloruro sódico en la formulación es de un 0, 2 a un 1, 3 % en p/v y la concentración del compuesto en la formulación es de 0, 2 a 45 mM.

6. La formulación de la reivindicación 5, en la que la formulación se administra mediante inyección intravenosa o infusión.

7. La formulación de la reivindicación 6, en la que la concentración de cloruro sódico en la formulación es de un 0, 9 % en p/v.

8. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la formulación comprende adicionalmente un agente estabilizante, siendo el agente estabilizante seleccionado entre el grupo que consiste en histidina, lisina, glicina, sacarosa, fructosa, trehalosa y una mezcla de las mismas.

9. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la formulación comprende adicionalmente un tampón, siendo el tampón seleccionado entre el grupo que consiste en acetato, citrato, tartrato, lactato, succinato, malato o fosfato.

10. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la formulación comprende adicionalmente un antioxidante, siendo el antioxidante seleccionado entre el grupo que consiste en bisulfito sódico, hidroxi anisol butilado, cisteína, ácido gentísico, glutamato monosódico, tioglicolato sódico y ácido ascórbico.

11. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente isotónico se selecciona entre el grupo que consiste en glicerina, lactosa, manitol, dextrosa, sulfato sódico y sorbitol.

12. La formulación de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el agente isotónico es dextrosa y su concentración en la formulación es de un 1-7 % en p/v.

13. La formulación de la reivindicación 12, en la que la formulación comprende adicionalmente un agente estabilizante a una concentración de un 0, 1-1, 0 % en p/v y un tampón a una concentración de un 0, 01-5 % en p/v.

14. La formulación de la reivindicación 1, en la que el agente isotónico es cloruro sódico y su concentración en la formulación es de un 0, 2-1, 3 % en p/v.