Formas sólidas de (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,2,2-trifluoroetoxi)-pirimidin-4-il)fenil)propanoato de etilo.
(S)-2-Amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-cloro-2-(3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2,
2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il)fenil)propanoato de etilo cristalino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/077594.
Solicitante: LEXICON PHARMACEUTICALS, INC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 8800 TECHNOLOGY FOREST PLACE THE WOODLANDS, TX 77381 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: ZHANG,Haiming, BEDNARZ,MARK S, KANAMARLAPUDI,RAMANAIAH C, DE PAUL,SUSAN, PERLBERG,ANETT.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/506 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
- A61P1/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo.
- A61P25/00 A61P […] › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D403/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
PDF original: ES-2431928_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Formas sólidas de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2-3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional estadounidense n.º 60/975.846, presentada el 28 de septiembre de 2007.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere a formas sólidas de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1-H-pirazol-1il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo y sales del mismo.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Diferentes formas sólidas del mismo compuesto pueden tener propiedades sustancialmente diferentes. Por ejemplo, la forma amoría de un fármaco puede presentar diferentes características de disolución y diferentes patrones de biodisponibilidad que su (s) forma (s) cristalina (s) , propiedades que pueden afectar a cómo debe administrarse el fármaco para lograr un efecto óptimo. Formas amorías y cristalinas de un fármaco también pueden tener diferentes propiedades de manipulación (por ejemplo, fluidez, compresibilidad) , velocidades de disolución, solubilidades y estabilidades, todas las cuales pueden afectar a la fabricación de formas de dosificación. En consecuencia, es deseable el acceso a múltiples formas de un fármaco por una variedad de motivos. Además, las autoridades reguladoras (por ejemplo, la Food and Drug Administration estadounidense) pueden requerir la identificación de todas las formas sólidas (por ejemplo, polimórficas) de una nueva sustancia farmacológica antes de que la contengan productos. A. Goho, Science News 166 (8) :122-123 (2004) .
Los compuestos pueden existir en una o más formas cristalinas, pero su existencia y sus características no pueden predecirse con ninguna certeza. Además, no existe ningún procedimiento convencional para la preparación de todas las formas polimórficas posibles de un compuesto. E incluso tras haberse identificado un polimorfo, la existencia y
las características de otras formas sólo pueden determinarse mediante experimentación adicional. Id.
El documento WO 2007/089335 da a conocer compuestos multicíclicos que son inhibidores de triptófano hidroxilasa.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere, en parte, a formas sólidas cristalinas del inhibidor de triptófano hidroxilasa (S) -2-amino-3 (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1-H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo y sales farmacéuticamente aceptable del mismo.
Una realización de la invención abarca composiciones farmacéuticas que comprenden las formas sólidas descritas en el presente documento.
Otra realización se refiere a métodos de tratamiento, gestión y prevención de diversas enfermedades y estados, que comprenden el uso de las formas sólidas descritas en el presente documento. 45
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La figura 1 es un patrón de difracción de polvo de rayos X de una forma cristalina de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6 ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo. El 50 difractograma se obtuvo usando un difractrómetro MiniFlex de Rigaku (radiación Kα de cobre) .
La figura 2 es un patrón de difracción de polvo de rayos X de una forma cristalina de hipurato de (S) -2-amino-3- (4- (2amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo. El difractograma se obtuvo usando un aparato D8 Advance de Bruker (radiación Kα de cobre) .
La figura 3 es un espectro de FT-Raman de una forma cristalina de hipurato de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1 (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo. El espectro se obtuvo usando un espectrómetro RFS100 de Bruker (excitación a 1064 nm) .
La figura 4 es un patrón de difracción de polvo de rayos X de una forma cristalina de succinato de (S) -2-amino-3- (4 (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo. El difractograma se obtuvo usando un aparato D8 Advance de Bruker (radiación Kα de cobre) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Esta invención se refiere, en parte, a formas sólidas cristalinas de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3
metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo y sales farmacéuticamente aceptable del mismo. El compuesto es un inhibidor de triptófano hidroxilasa. Cuando se administra a animales, el compuesto disminuye los niveles de serotonina periférica, y puede usarse para tratar una amplia gama de enfermedades y trastornos. Véase la solicitud de patente estadounidense n.º 60/874.596, presentada el 12 de diciembre de 2006.
Esta invención también se refiere a formas de dosificación que comprenden formas sólidas cristalinas de (S) -2amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo y sales farmacéuticamente aceptable del mismo y a métodos de su uso.
Definiciones A menos que se indique lo contrario, las expresiones “enfermedad o trastorno mediado por serotonina periférica” y “enfermedad y trastorno mediado por serotonina periférica” significan una enfermedad y/o trastorno que tiene uno o más síntomas, cuya gravedad se ve afectada por los niveles de serotonina periférica.
A menos que se indique lo contrario, los términos “gestionar”, “que gestiona” y “gestión” abarcan la prevención de la reaparición de la enfermedad o trastorno especificado en un paciente que ya ha padecido la enfermedad o trastorno, y/o el alargamiento del tiempo que un paciente que ha padecido la enfermedad o trastorno permanece en remisión. Los términos abarcan la modulación del umbral, el desarrollo y/o la duración de la enfermedad o trastorno, o el cambio del modo en el que un paciente responde a la enfermedad o trastorno.
A menos que se indique lo contrario, los términos “prevenir”, “que previene” y “prevención” contemplan una acción que se produce antes de que un paciente comience a padecer la enfermedad o trastorno especificado, que inhibe o reduce la gravedad de la enfermedad o trastorno. En otras palabras, los términos abarcan la profilaxis.
A menos que se indique lo contrario, una “cantidad profilácticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o estado, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad o estado, o para prevenir su reaparición. Una cantidad profilácticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad o estado. La expresión “cantidad profilácticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
A menos que se indique lo contrario, una “cantidad terapéuticamente eficaz” de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o la gestión de una enfermedad o estado, para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o estado. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o la gestión de la enfermedad o estado. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz” puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas o las causas de una enfermedad o estado, o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
A menos que se indique lo contrario, los términos “tratar”, “que trata” y “tratamiento” contemplan una acción que se produce mientras un paciente está padeciendo la enfermedad o trastorno especificado, que reduce la gravedad de la enfermedad o trastorno o uno o más de sus síntomas, o retrasa o ralentiza la progresión de la enfermedad o trastorno.
A menos que se indique lo contrario, el término “incluyen” tiene el mismo significado que “incluyen, pero sin limitarse a” y el término “incluye” tiene el mismo significado que “incluye, pero... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. (S) -2-Amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4
il) fenil) propanoato de etilo cristalino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5
2. Compuesto según la reivindicación 1, que es (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1Hpirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo cristalino, en el que a) el compuesto tiene un punto de fusión de aproximadamente 104ºC;
b) el compuesto tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X con picos a uno o más de aproximadamente 10, 7, 12, 2, 12, 8, 17, 7 y/o 22, 0 grados 2θ; o c) el compuesto tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que es sustancialmente el mismo que el 15 mostrado en la figura 1.
3. Sal cristalina de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo.
4. Sal cristalina según la reivindicación 3, que es una sal de hipurato, en la que: a) la sal cristalina tiene un punto de fusión de aproximadamente 145ºC; b) la sal cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a uno o más de aproximadamente 8, 2, 9, 5, 12, 6, 16, 9, 21, 8, 22, 0, 22, 7, 24, 3 y/o 29, 1 grados 2θ; c) la sal cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que es sustancialmente el mismo que el mostrado en la figura 2; o 30 d) la sal cristalina tiene un espectro de Raman que es sustancialmente el mismo que el mostrado en la figura 3.
5. Sal cristalina según la reivindicación 3, que es una sal de succinato, en la que:
a) la sal cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos a uno o más de aproximadamente 7, 7, 11, 5, 11, 7, 15, 7, 17, 9, 21, 1 y/o 23, 2 grados 2θ, o b) la sal cristalina tiene un patrón de difracción de polvo de rayos X que es sustancialmente el mismo que el mostrado en la figura 4. 40
6. Método de preparación de una sal cristalina de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1Hpirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo, que comprende:
poner en contacto una disolución que comprende (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H
pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo con un ácido farmacéuticamente aceptable en condiciones suficientes para proporcionar una sal de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo;
reducir la solubilidad de la sal en la disolución en condiciones suficientes para proporcionar una sal 50 cristalina de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo; y
aislar la sal cristalina.
7. Método según la reivindicación 6, en el que: a) la disolución comprende acetato de isopropilo, acetato de etilo, etanol, isopropanol, metil t-butil éter o metil isobutilcetona;
b) el ácido es ácido hipúrico o succínico. c) la solubilidad de la sal se reduce enfriando la disolución. d) la cantidad de la sal disuelta se reduce aumentando la concentración de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6
( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo en la disolución; o
e) la solubilidad de la sal se reduce añadiendo a la disolución un anti-disolvente.
8. Método de preparación de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 25 trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo cristalino, que comprende:
añadir una disolución acuosa básica a una suspensión orgánica para proporcionar una mezcla que tiene componentes orgánicos y acuosos, en la que la suspensión orgánica comprende una sal de (S) -2-amino-3 (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo y un disolvente orgánico;
aislar el componente orgánico de la mezcla; y
enfriar y/o concentrar el componente orgánico para proporcionar (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (415 cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo cristalino; y
aislar la base libre cristalina.
9. Método según la reivindicación 8, en el que la sal de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil
1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo es una sal de hipurato; y en el que:
a) el disolvente orgánico es un éter;
b) la disolución acuosa básica comprende bicarbonato de sodio; o
c) el método comprende además lavar el (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo cristalino con un disolvente orgánico.
10. Forma de dosificación farmacéutica que comprende (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo cristalino o una sal cristalina de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4il) fenil) propanoato de etilo.
11. Forma de dosificación farmacéutica según la reivindicación 10, en la que la sal cristalina de (S) -2-amino-3 (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil-1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo es una sal de hipurato o succinato.
12. Cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil
1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo cristalino o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento.
13. Cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo cristalino o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento para tratar, prevenir o gestionar el síndrome carcinoide.
14. Cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo cristalino o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento para tratar, prevenir o gestionar una enfermedad o trastorno gastrointestinal.
15. Cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz de (S) -2-amino-3- (4- (2-amino-6- ( (R) -1- (4-cloro-2- (3-metil1H-pirazol-1-il) fenil) -2, 2, 2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il) fenil) propanoato de etilo cristalino o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso como medicamento para tratar, prevenir o gestionar el síndrome del intestino irritable.
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