Formas polimórficas de fosfato de oseltamivir.

Forma cristalina C del fosfato de etil-éster del ácido (3R,4R,

5S)-4-acetilamino-5-amino-3-(1-etilpropoxi)-ciclohex-1-en-carboxílico, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de los polvos que comprende por lo menos dos picos de difracción de rayos X (expresados en grados 2-theta) seleccionados de entre el grupo que consiste de 4,5 ± 0,2, 9,1 ± 0,2 y 13,6 ± 0,2.

Formas polimorficas de fosfato de oseltamivir La presente invencion se refiere a la forma polimorfica C del fosfato de oseltamivir, especialmente al fosfato de etilester del acido (3R, 4R, 5S) -5-amino-4-acetilamino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-encarboxilico, el cual es un potente inhibidor de la neuraminidasa virica. Fosfato de etil-ester de acido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5-amino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-en-carboxilico de formula (I) :

que se da a conocer en J.C. Rohloff et al., J. Org. Chem. 63:4545-4550, 1990 y el documento WO n° 98/07685, que presenta una potente actividad inhibidora de la neuraminidasa virica. Se ha utilizado como ingrediente activo del Tamiflu (marca comercial registrada) , que es un agente preventivo o terapeutico de la gripe. La presente invencion se basa en la forma cristalina C del fosfato de etil-ester del acido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5amino-3- (1-etil-propoxi) -ciclohex-1-en-carboxilico, el cual resulta adecuado para preparar una formulacion farmaceutica. Las formas cristalinas especificas de fosfato de etil-ester de acido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5-amino-3- (1-etilpropoxi) -ciclohex-1-en-carboxilico en la presente memoria se denominan "forma cristalina A", "forma cristalina 8" y "forma cristalina C". La forma cristalina A del compuesto de formula (I) , que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X de los polvos que comprende por lo menos tres, preferentemente cinco, mas preferentemente siete X-JZ / 3.10.2008 picos de difraccion de rayos X (expresados en grados 2-theta) seleccionados de entre el grupo que consiste de aproximadamente 5, 1, aproximadamente 12, 4, aproximadamente 13, 0, aproximadamente 14, 3, aproximadamente 15, 2, aproximadamente 16, 1, aproximadamente 19, 0, aproximadamente 19, 3, aproximadamente 20, 3, aproximadamente 20, 6, aproximadamente 21, 6, aproximadamente 24, 4 y aproximadamente 26, 3. El termino "aproximadamente" se refiere en este contexto a que existe una incertidumbre en las mediciones de los grados 2Theta de ± 0, 2 (expresados en grados 2Theta) . Se llevo a cabo un analisis de estructura monocristalina de forma A. La Tabla 1 lista algunos datos de estructura cristalina. El patron experimental de difraccion de rayos X de los polvos recogido con la forma A corresponde al patron teorico calculado a partir de los datos de estructura cristalina. La configuracion absoluta de las moleculas se determino a partir de datos de estructura monocristalina. El empaquetamiento cristalino de la forma A muestra enlaces de hidrogeno del grupo amino protonado con tres moleculas de fosfato. El oxigeno de la amida acepta un hidrogeno de otra molecula de fosfato. En consecuencia, tambien la molecula de fosfato forma enlaces de hidrogeno con cuatro moleculas diferentes de la molecula activa. Resulta un patron de enlaces de hidrogeno de columnas fuertemente unidas en paralelo al eje c cristalografico. En la figura 8 se muestra un grafico elipsoidal termico de la estructura cristalina.

Tabla 1: datos de la estructura cristalina de la forma A

forma --- A

sistema cristalino --- ortorrombico

grupo espacial --- P 2 (1) 2 (1) 2

habito cristalino --- aguja

dimensiones celda unitaria [AJ [AJ [AJ a=23, 8 b=24, 4 c=7, 4

[0J a, S, V = 90, 0

temperatura [KJ 89

volumen de celda [A3J 4.289

moleculas en celda unitaria --- 8

densidad calculada [g/cm3J 1, 27

Para el analisis de estructura monocristalina, se monto un monocristal en un lazo en un goniometro y se analizo bajo condiciones ambientales. Alternativamente, el cristal se enfrio bajo un flujo de nitrogeno durante las mediciones. Los datos se recogieron en un sistema de difraccion de placa de formacion de imagenes STOE (IPDS) de STOE (Darmstadt) . En este caso se utilizo radiacion del Mo de 0, 71 A de longitud de onda para la recoleccion de los datos. Los datos se procesaron con el softtare del IPDS de STOE. Se resolvio la estructura cristalina y se refino con softtare cristalografico estandar. En este caso se utilizo el programa SheIXTL de 8ruker AXS (Karlsruhe) . Alternativamente, se utilizo radiacion de sincrotron para la recoleccion de los datos. Se monto un monocristal en un lazo y se enfrio a 100°K bajo un flujo de nitrogeno. Se recogieron los datos en el sistema de linea de luz X10SA de Stiss Light Source utilizando un detector MAR CCD225 con radiacion de sincrotron y los datos se procesaron con el programa XDS. Se resolvio la estructura cristalina y se refino con softtare cristalografico estandar. En este caso se utilizo el programa SheIXTL de 8ruker AXS (Karlsruhe) .

El ingrediente farmaceutico activo del medicamento disponible comercialmente Tamiflu presenta una forma cristalina A.

La forma cristalina 8 del compuesto de formula (I) se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X de los polvos que comprende por lo menos tres, preferentemente cinco, mas preferentemente siete picos de difraccion de rayos X (expresados en grados 2-theta) seleccionados de entre el grupo que consiste de aproximadamente 5, 3, aproximadamente 6, 0, aproximadamente 7, 4, aproximadamente 12, 1, aproximadamente 12, 8, aproximadamente 16, 1, aproximadamente 18, 0, aproximadamente 18, 7, aproximadamente 21, 4, aproximadamente 23, 8 y aproximadamente 24, 3. El termino "aproximadamente" se refiere en este contexto a que existe una incertidumbre en las mediciones de los grados 2Theta de ± 0, 2 (expresados en grados 2Theta) .

La presente invencion se refiere a una nueva forma cristalina C del compuesto de formula (I) , que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X de los polvos que comprende por lo menos dos, preferentemente tres picos de difraccion de rayos X (expresados en grados 2-theta) seleccionados de entre el grupo que consiste de aproximadamente 4, 5, aproximadamente 9, 1 y aproximadamente 13, 6. El termino "aproximadamente" se refiere en este contexto a que existe una incertidumbre en las mediciones de los grados 2Theta de ± 0, 2 (expresados en grados 2Theta) .

Una forma amoría del compuesto de formula (I) se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X de los polvos que no presenta pico de difraccion de 8ragg. Esta forma amoría tambien se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X de los polvos que comprende uno o mas halos amorfos.

La presente invencion se refiere ademas a composiciones farmaceuticas que comprenden la forma cristalina C indicada anteriormente del compuesto de formula (I) y un excipiente farmaceuticamente aceptable.

La presente invencion se refiere ademas a la forma cristalina C indicada anteriormente del compuesto de formula (I) para la utilizacion como sustancia terapeuticamente activa, especialmente como sustancia terapeuticamente activa para la inhibicion de los virus influenza, en particular para la inhibicion selectiva de neuraminidasas viricas o bacterianas.

La presente invencion se refiere ademas a la utilizacion de la forma cristalina C indicada anteriormente del compuesto de formula (I) para la preparacion de medicamentos para la inhibicion de los virus influenza, en particular la inhibicion selectiva de las neuraminidasas viricas o bacterianas.

A menos que se indique lo contrario, las definiciones siguientes se proporcionan a fin de ilustrar y definir el significado y alcance de los diversos terminos utilizados para describir la presente invencion.

Las expresiones "formas amorías" o "amorfo" se refieren a un material que no muestra un pico de difraccion de 8ragg. El patron de XRPD de un material amorfo se caracteriza ademas por uno o mas halos amorfos.

La ley de 8ragg describe la difraccion del material cristalino con la ecuacion:

en la que d=distancia perpendicular entre parejas de planos contiguos en un cristal (espaciado d) , theta=angulo de 8ragg, lambda=longitud de onda y n=numero entero.

En el caso de que se satisfaga la ley de 8ragg, los haces reflejados se encuentran en la misma fase e interfieren constructivamente de manera que se observan picas de difracción de Bragg en el patron de difraccion de rayos X. En angulos de incidencia diferentes del angulo de 8ragg, los haces reflejados no estan en fase y se produce interferencia destructiva o se cancelan. El material amorfo no satisface la ley de 8ragg y no se observan picas de difracción de Bragg en el patron de difraccion de rayos X.

Un "halo amorfo" es un maximo de difraccion de forma aproximadamente de campana en el patron de difraccion de rayos X de los polvos de una sustancia amoría. El FWHM de un halo amorfo en principio mayor que el FWHM de un pico de material cristalino.

"FWHM" se refiere a la anchura total a la mitad del maximo, que es una anchura de un pico que aparece en un patron de XRPD a media altura del mismo.

La "forma A" se utiliza en la presente memoria como abreviatura... [Seguir leyendo]

1. Forma cristalina C del fosfato de etil-ester del acido (3R, 4R, 5S) -4-acetilamino-5-amino-3- (1-etilpropoxi) ciclohex-1-en-carboxilico, que se caracteriza por un patron de difraccion de rayos X de los polvos que comprende por lo menos dos picos de difraccion de rayos X (expresados en grados 2-theta) seleccionados de entre el grupo que consiste de 4, 5 ± 0, 2, 9, 1 ± 0, 2 y 13, 6 ± 0, 2.

2. Forma cristalina C segun la reivindicacion 1, en la que el patron de difraccion de rayos X de los polvos comprende tres picos de difraccion de rayos X (expresados en grados 2-theta) seleccionados de entre el grupo que consiste de 4, 5 ± 0, 2, 9, 1 ± 0, 2 y 13, 6 ± 0, 2.

3. Forma cristalina segun cualquiera la reivindicacion 1 o 2 para la utilizacion como sustancia terapeutica activa.

4. Forma cristalina segun la reivindicacion 1 o 2 para la utilizacion como sustancia terapeutica activa para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que se asocian a la neuraminidasa virica.

5. Utilizacion de la forma cristalina segun la reivindicacion 1 o 2 para la preparacion de medicamentos para el tratamiento terapeutico y/o profilactico de enfermedades que se asocian a la neuraminidasa virica.

6. Composiciones farmaceuticas que comprenden la forma cristalina segun la reivindicacion 1 o 2 y un portador farmaceuticamente aceptable.

7. Formulacion farmaceutica inyectable que comprende una cantidad farmaceuticamente efectiva de forma cristalina C segun la reivindicacion 1 o 2 y un portador farmaceuticamente aceptable.

8. Formulacion farmaceutica inyectable segun la reivindicacion 7, que contiene 60 a 120 mg de forma C de compuesto de formula (I) , reconstituyendo dicha formulacion en una solucion acuosa que presenta un pH de entre 3, 0 y 7, 0.

9. Formulacion farmaceutica inyectable segun la reivindicacion 8, presentando la solucion acuosa un pH de entre 3, 5 y 4, 5.

10. Metodo para la preparacion de la forma cristalina C del fosfato de etil-ester del acido (3R, 4R, 5S) -4acetilamino-5-amino-3- (1-etilpropoxi) -ciclohex-1-en-carboxilico, que comprende:

etapa a) disolucion del compuesto de formula (I) en agua y ajuste del pH a 4, 0; etapa b) esterilizacion mediante filtracion de la solucion a traves de una membrana esterilizada de 0, 22 !m; etapa c) rellenado aseptico de vial despirogenado esteril con la solucion y cierre del vial con un tapon esteril; etapa d) liofilizacion de la solucion en un liofilizador esterilizado por vapor.