Forma cristalina ll de 7-(dimetoxi-metil)camptotecina, su uso como compuesto intermedio y productos obtenidos a partir de la misma.

Forma polimorfa II de 7-(dimetoxi-metil)camptotecina, que tiene una temperatura de degradación de 173,

56 ºCcuando se mide con una rampa de temperatura de 20 ºC/min.

Forma cristalina II de 7- (dimetoxi-metil) camptotecina, su uso como compuesto intermedio y productos obtenidos a partir de la misma.

La presente invención se refiere al campo de la química orgánica, en particular a compuestos útiles como compuestos intermedios en procedimientos para la preparación de ingredientes activos en medicina.

Campo de la invención Esta invención se refiere a un procedimiento para preparar una forma cristalina de (4S) -11- (dimetoximetil) -4-etil-4hidroxi-1H-pirano[3’, 4’:6, 7]indolizino[1, 2-b]quinolina-3, 14 (4H, 12H) -diona (número CAS 84017-99-2) , también llamada 7- (dimetoxi-metil) camptotecina. Con la provisión de una etapa de cristalización particular, de manera apropiada, se obtiene una nueva forma cristalina del compuesto anterior.

Antecedentes de la invención La camptotecina es un alcaloide que demostró un amplio espectro de actividad antitumoral, en particular contra tumores de colon, otros tumores sólidos y leucemias, y los primeros ensayos clínicos se realizaron a primeros de los años 70.

Dado que la camptotecina (CPT) tiene baja solubilidad en agua y es bastante tóxica, se propusieron en la técnica varios derivados a fin de hacer disponibles mejores fármacos, en particular con toxicidad más baja y solubilidad en agua más alta.

Se prepararon muchos derivados de camptotecina, y se hicieron disponibles en la técnica mediante varias rutas de síntesis.

La calidad del producto final, tal como su nivel de pureza o la facilidad de aislamiento, pueden depender también de la ruta de síntesis y el tipo de productos intermedios.

En la patente europea EP 1 044 977 y en Dallavalle S. et al., J. Med. Chem. 2001, 44, 3264-3274, se describen derivados de camptotecina que llevan una alquiloxima sustituida en O en la posición 7 y están dotados de una actividad antitumoral más alta que el compuesto de referencia, el topotecán. Además, estos derivados de camptotecina que llevan un grupo imino en la posición 7 también muestran un índice terapéutico mejorado. Una de las moléculas preferidas es la 7-t-butoxiiminometilcamptotecina (CPT 184) , y se conoce bajo el nombre INN Gimatecán.

La 7- (dimetoxi-metil) camptotecina se describe en la patente europea EP 0 056 692 y en Sawada, S. et al., Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1991) , 39 (10) , 2574-80.

Este compuesto se usa en diferentes patentes como compuesto intermedio en la síntesis de derivados de camptotecina.

La 7- (dimetoxi-metil) camptotecina se puede preparar por acetalización ordinaria de camptotecina-7-aldehído, por ejemplo calentando camptotecina-7-aldehído en metanol caliente en presencia de un ácido. Alternativamente, este compuesto se puede preparar en una única etapa tratando 7-hidroximetilcamptotecina con un ácido en presencia de metanol, véase la patente europea EP 0 056 692 mencionada anteriormente.

La acetalización es una reacción en equilibrio, y el aldehído de partida puede estar presente en una cierta cantidad. Además, los acetales se pueden convertir en el aldehído de partida en presencia de ácidos.

Es bien sabido que los aldehídos no están dotados de alta estabilidad, y tienden a polimerizarse dando productos secundarios que son difíciles de eliminar de las mezclas de reacción y afectan a la pureza del producto final.

La ausencia del aldehído permite la cristalización y eliminación de otras impurezas indeseadas, que pueden tanto estar presentes en el material de partida como derivar de la reacción. Por ejemplo, las 9, 10 y 11 hidroxi-y metoxicamptotecinas (véase la fórmula general 1 a continuación) , la mapicina (véase la fórmula general 2 a continuación) , y sus derivados son derivados secundarios producidos en la reacción de formación de la 7- (dimetoximetil) camptotecina.

La solicitud de patente internacional WO 2006/067092 describe un procedimiento estereoselectivo para la preparación de formas cristalinas de Gimatecán. Este procedimiento permite la preparación estereoselectiva de Gimatecán. Con la adición de etapas de disolución y precipitación adicionales, llevadas a cabo en diferentes mezclas de disolventes apropiadas, son obtenibles también cuatro nuevas formas cristalinas de Gimatecán usando el mismo procedimiento estereoselectivo.

La 7- (dimetoxi-metil) camptotecina sólo se menciona como material de partida, sin caracterización.

La solicitud de patente internacional WO 03/101995 describe camptotecinas con un anillo de lactona modificado, y se usa la 7- (dimetoxi-metil) camptotecina como compuesto intermedio en la síntesis de los productos finales. La preparación de 7- (dimetoxi-metil) camptotecina se proporciona como purificada a partir de cromatografía en columna y como un sólido amarillo con p.f. 201 ºC (desc.) . El rendimiento de producto es 55%.

En el Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1991) , 39 (10) , 2574-80, y en la patente europea EP 0 056 692, mencionados anteriormente, la 7- (dimetoxi-metil) camptotecina se describe como purificada a partir de columna, p.f. 222-224 ºC (desc.) y cristalizada en agujas.

Las legislaciones farmacéuticas son cada vez más estrictas sobre temas de seguridad concernientes a la fabricación de fármacos. Un aspecto son las Buenas Prácticas de Fabricación (GMP, por sus siglas en inglés, véanse por ejemplo las Directrices de la EMEA y la FDA) , y la normalización de los compuestos intermedios y de los niveles de impurezas representa un tema sensible.

Existe aún la necesidad de una forma de 7- (dimetoxi-metil) camptotecina de pureza más alta y que se pueda usar

para la preparación posterior de derivados de camptotecina para ser usados como fármacos, que cumplan los severos requerimientos regulatorios más fácilmente.

Desde un punto de vista regulatorio, un compuesto intermedio de alta pureza significa un producto final de pureza más alta, con especificaciones más severas, por lo tanto menor variabilidad de la calidad. Este último aspecto es requerido y apreciado por las Autoridades Regulatorias. Además, la cristalización de un producto intermedio representa una etapa de purificación óptima, que permite un mejor control de la calidad final, cumpliendo así los requerimientos de las GMP más fácilmente y facilitando todo el procedimiento de producción. En este contexto, la solicitud de patente internacional WO 03/101995 no enseña ninguna cristalización.

Otra necesidad adicional en la síntesis de fármacos es la estabilidad de los compuestos intermedios. La estabilidad es una propiedad deseable y necesaria para los compuestos intermedios, dado que son capaces de resistir las condiciones de las reacciones químicas, en particular temperaturas, sin sufrir degradación o descomposición. Más en particular, se recomienda un alto punto de fusión, especialmente para aquellos compuestos que se funden con descomposición, para evitar la presencia en la mezcla de reacción de productos secundarios de degradación, que hacen la purificación del producto final (el fármaco) mucho más difícil, incluso imposible.

Compendio de la invención Los autores de la invención han encontrado ahora, sorprendentemente, una nueva forma de (4S) -11- (dimetoximetil) 4-etil-4-hidroxi-1H-pirano[3’, 4’:6, 7]indolizino[1, 2-b]quinolina-3, 14 (4H, 12H) -diona, o de otro modo llamada en esta descripción y reivindicaciones 7- (dimetoxi-metil) camptotecina (llamada también Forma II o, con el código de los autores de la invención, ST2337) que proporciona una mejora en el estado de la técnica de la preparación de derivados de camptotecina.

En particular, la presente invención proporciona un polimorfo de 7- (dimetoxi-metil) camptotecina que está dotado de pureza más alta, en particular con respecto a productos secundarios de tipo aldehído y derivados de los mismos.

Por lo tanto, es un objeto de la presente invención la forma cristalina de 7- (dimetoxi-metil) camptotecina, Forma II:

Otro objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de la forma cristalina anterior.

Un objeto adicional de la presente invención es el uso de la forma cristalina de 7- (dimetoxi-metil) camptotecina como compuesto intermedio en un procedimiento para la preparación de derivados de camptotecina.

Estos y otros objetos se ilustrarán en detalle en la descripción siguiente, también por medio de las Figuras y Ejemplos.

Breve descripción de los dibujos En los dibujos adjuntos:

La Figura 1 representa el difractograma de rayos X en polvo de la Forma polimoría II de la presente invención, usando un aparato de difracción XRD en polvo controlado por ordenador y examinado en atmósfera inerte. Las condiciones de la... [Seguir leyendo]

1. Forma polimoría II de 7- (dimetoxi-metil) camptotecina, que tiene una temperatura de degradación de 173, 56 ºC cuando se mide con una rampa de temperatura de 20 ºC/min.

2. La Forma polimoría II según la reivindicación 1, que muestra un patrón de difracción de rayos X en polvo que tiene 5 los siguientes picos característicos expresados en grados 2θ ± 0, 2

Grados 2-Theta Intensidad relativa (%)

6, 3 20 8, 7 21 10, 6 100 13, 6 23 16, 3 18 16, 7 20 19, 5 13 21, 2 21 25, 3 22 27, 4 17

3. La Forma polimoría II según una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, que muestra un espectro IR (KBr) con los siguientes picos principales:

Frecuencia (cm-1) Intensidad (% T)

3518 53 2989 65 2936 65 1744 21 1660 21 1463 50 1155 31 1060 23 769 37

4. La Forma polimoría II según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que está sustancialmente exento de impureza de aldehído.

5. Un solvato de la Forma polimoría II de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4.

6. Un procedimiento para la preparación de la Forma polimoría II de las reivindicaciones 1-4, que comprende las siguientes etapas:

a. oxidar la posición 7 de la camptotecina o un derivado de la misma para obtener la correspondiente 7-formilcamptotecina o un derivado de la 7-formil-camptotecina;

b. tratar la 7-formil-camptotecina o el derivado de la 7-formil-camptotecina obtenido en la etapa a) con metanol, en presencia de un ácido para obtener una primera mezcla de reacción con metanol y ácido;

c. neutralizar dicha primera mezcla de reacción con metanol y ácido de la etapa b) para dar una segunda mezcla

de reacción con metanol sustancialmente neutra;

d. añadir agua a dicha segunda mezcla de reacción con metanol sustancialmente neutra para obtener un precipitado;

e. separar dicho precipitado de la etapa d) para obtener un precipitado aislado; 5 f. cristalizar dicho precipitado aislado de la etapa e) a partir de metanol para dar dicho polimorfo.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en donde la etapa de oxidación de la etapa a) se realiza con un primer sistema oxidante y un segundo sistema oxidante.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en donde dicho primer sistema oxidante es H2O2 al 30%/sal de Fe (II) y dicho segundo sistema oxidante se selecciona del grupo que consiste en ácido acético, CrO3 y MnO2.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en donde dicho primer sistema oxidante es H2O2 al 30%/sulfato de hierro (II) y dicho segundo sistema oxidante es dióxido de manganeso.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en donde dicha primera mezcla de reacción con metanol y ácido de la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en metanol destilado y disolución de 30% de agua/70% de metanol.

11. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en donde dicho ácido de la etapa b) se selecciona del grupo que consiste en H2SO4, CH3COOH, H3PO4, HCl SOCl2, COCl2, CH3SO2OH, CH3PhSO2OH, CF3COOH, CF3SO3H.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en donde dicho ácido de la etapa b) es H2SO4 al 98%.

13. Procedimiento según la reivindicación 11 o 12, en donde dicho ácido está en una concentración de 10% v/v.

14. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 6-13, en donde, después de la etapa f) , dicha Forma polimoría II cristalizada se seca a vacío a 40 ºC durante una noche.

15. Un procedimiento para la preparación de un derivado de camptotecina en el que se usa la Forma polimoría II de las reivindicaciones 1-4.