Forma cristalina de los enantiómeros ópticos de modafinilo.

Forma polimórfica del enantiómero levógiro o dextrógiro de modafinilo,

designada forma I, caracterizada porque (i) produce un espectro de difracción X que incluye picos de intensidad a distancias reticulares: 8,54, 4,27, 4, 02, 3.98 (A) o (ii) porque produce un espectro de difracción X que incluye picos de intensidad a valores de ángulo 2 theta: 15,4, 31,1, 33,1 y 33, 4 (grados), medidos usando un difractómetro Rigaku MiniFlex (Elexience) utilizando radiación de cromo, siendo el error para los valores 2 theta de ± 0,2 grados 2 theta.

Forma cristalina de los enantiómeros ópticos de modafinilo La invención se refiere a formas cristalinas de los enantiómeros de modafinilo.

En particular, la presente invención se refiere a una forma polimórfica de enantiómeros dextrógiros y levógiro de modafinilo, designada forma I, tal como se caracteriza en las reivindicaciones.

También se describe un nuevo método de preparación de los enantiómeros ópticos de modafinilo a partir del ácido (±) modafínico.

La patente de EE.UU. 4.177.290 describe el modafinilo en forma racémica, también llamado (±) 2- (benzhidrilsulfinilo) acetamida o (±) 2-[ (di-fenilmetil) sulfinil]acetamida en forma de compuesto con propiedades estimulantes del sistema 15 nervioso central.

La patente de EE.UU. 4.927.855 describe los dos enantiómeros ópticos de modafinilo. Se describe más en particular el enantiómero levógiro y su uso como un estimulante o un agente antidepresivo en el tratamiento de la hipersomnia y los trastornos relacionados con la enfermedad de Alzheimer. El método de preparación de los dos enantiómeros ópticos de modafinilo a partir del ácido (±) modafício o ácido (±) -benzhidrilsulfinilacético descrito en este documento se representa en el siguiente esquema de síntesis:

Ácido (±) benzhidrilsulfinilacético (-) -behzhidrilsulfinilacétato do (-) -α-metilbenzilamino 1) MejSO4, NajCOj

(-) -benzhidrilsulfinilacetato en relación al ácido (-) -benzhidrilsulfinilacético Este proceso consiste en lograr, en un primer paso, una duplicación de los enantiómeros ópticos del ácido (±) modafínicos a través de la formación de diastereómeros con el agente ópticamente activo con α-metilbencilamina.

El (-) -benzhidrilsulfinilacetato de (-) -α -metilbencilamina se convierte a continuación por hidrólisis ácida en un ácido (

) -benzhidrilsulfinilacético. Este es esterificado en presencia de sulfato de dimetilo y luego amidado en presencia de amoniaco (gas) . El enantiómero (-) o I (levógiro) de modafinilo se obtiene por este método con un rendimiento global de 5, 7% en comparación con el ácido (±) modafínico, calculado sobre la base del rendimiento para cada paso.

El término "enantiómero" se refiere a moléculas estereoisómeras que son imágenes especulares la una de la otra no 45 superponibles. Los enantiómeros se designan habitualmente por (+) y (-) o por (d) y (I) , lo que indica un poder de rotación óptica en el centro quiral.

La estereoisomería puede estar denotarse también por (D) o (L) o por (R) y (S) , que son descriptivos de la configuración absoluta.

En lo que sigue, el enantiómero levógiro de modafinil será designado de manera indiferente enantiómero l o (-) , el es designándose al enantiómero dextrógiro por su parte enantiómero d o (+) .

Se ha descubierto un método que permite obtener diferentes formas cristalinas de enantiómeros ópticos de 55 modafinilo. Más específicamente, los inventores han demostrado que la forma cristalina obtenida dependía principalmente de la naturaleza del disolvente de recristalización utilizado.

El término "forma cristalina" se refiere indistintamente, tal como se define en este documento, a una forma polimórfica o solvato.

Por "forma polimórfica" se entiende a una estructura organizada que sólo implica moléculas de soluto, y que tiene 5 una huella cristalina característica.

El término "solvato" se refiere a una estructura organizada con una huella cristalina característica que implica a la vez moléculas de soluto y moléculas de disolvente. Los solvatos que implican una molécula de soluto por una molécula de disolvente se llaman solvatos verdaderos.

Una forma polimórfica descrita en este documento se denomina forma I, que se corresponde a la forma polimórfica termodinámicamente más estable, en condiciones normales de temperatura y presión. La forma I muestra el espectro de difracción de rayos X posterior en el que d representa la distancia reticular y la relación (I/Io) de intensidad relativa.

CRL 40982 FORMA I

2 Theta (grados) d (A) I/lo (%)

9.8 13.40 32

15.4 8.54 87

20.8 6.34 24

26.4 5.01 14

28.3 4.68 19

28.7 4.62 16

29.9 4.44 45

31.1 4.27 100

31.6 4.20 23

32 4.15 14

33.1 4.02 78

33.4 3.98 84

34.1 3.90 16

35.1 3.80 15

39 3.43 22

Difractmetro: Miniflex Rigaku (Elexience)

Las formas cristalinas de un compuesto dado presentan generalmente propiedades físicas, farmacéuticas, fisiológicas y biológicas muy distintas unas de otras.

En este sentido, las formas cristalinas de modafinilo ópticamente activo, particularmente las formas polimórficas, son interesantes en cuanto a que tienen características diferentes y ventajosas en comparación con la forma I.

Se ha descubierto, de acuerdo con otro aspecto de la descripción, un nuevo método de preparación de los enantiómeros ópticos de modafinilo a partir del acido (±) -modafínico, permitiendo dicho método el aislamiento de cada enantiómero con rendimientos y una pureza óptica significativamente más altos que los descritos en la patente de EE.UU. 4.927.855.

De manera particularmente ventajosa, se ha desarrollado un método para el desdoblamiento de los dos enantiómeros ópticos del ácido (±) -modafínico por cristalización preferencial, aplicable de manera ventajosa a escala preparativa.

Este proceso de desdoblamiento del ácido (±) -modafínico tiene muchas ventajas:

-evita el uso de un costoso agente quiral intermedio cuya preparación posterior implica pérdidas que pocas ocasiones estarán por debajo del 10% (De Min., M., Levy, G. y Micheau J. C, 1988; J. Chem. Phys. 85, 603-19) ;

- los dos enantiómeros se obtienen directamente, a diferencia del método que utiliza la desdoblamiento clásico por formación de sales diastereoisómeras;

- el rendimiento es teóricamente cuantitativo como resultado de reciclajes sucesivos de las aguas madres;

- la purificación de cristales de enantiómeros brutos es sencilla.

De este modo la divulgación pretende proporcionar un proceso para la preparación de formas cristalinas de los enantiómeros de modafinilo. La divulgación también tiene por objeto proponer un nuevo método para la preparación de enantiómeros ópticos de modafinilo, y especialmente para el enantiómero levógiro de modafinilo.

• PROCEDIMIENTO PARA PREPARAR LA FORMA POLIMÓRFICA I DE L-MODAFINILO

Estos y otros objetivos se consiguen por la presente divulgación que se refiere de manera más específica, en un primer aspecto, a un proceso para la preparación de la forma cristalina I de los enantiómeros ópticos de modafinilo, que incluye los siguientes pasos:

i) disolver uno de los enantiómeros ópticos de modafinilo en un disolvente que no sea etanol; ii) cristalizar dicho enantiómero de modafinilo; y iii) recuperar la forma cristalina llamada forma I del enantiómero de modafinilo obtenida de este modo. Dentro de la presente divulgación, el disolvente usado en la etapa i) del proceso, también llamado "disolvente de recristalización" es un disolvente capaz de cristalizar dicho enantiómero óptico de modafinilo, preferiblemente a presión atmosférica. Se trata, en otras palabras, de cualquier disolvente A capaz de formar, a una presión dada, con al menos uno de los enantiómeros

- en un primer intervalo de temperatura y concentración, un sistema de una sola fase que incluya al menos uno de los enantiómeros en solución diluida en disolvente A;

- en un segundo intervalo de temperatura y concentración distinta de la anterior, un segundo sistema de dos fases que incluya cristales de dicho enantiómero en presencia de una solución saturada, estando las dos zonas separadas una de la otra por la curva de solubilidad de dicho enantiómero T (°C) = f (concentración en enantiómero) a la presión considerada.

En general, la cristalización de la etapa ii) consiste en pasar del sistema de una sola fase al de dos fases mediante la variación de la temperatura y la concentración.

A modo de ilustración y no de limitación de disolventes que pueden ser adecuados para el proceso de recristalización de acuerdo con la divulgación, se pueden citar especialmente los disolventes alcohólicos, disolventes de ésteres de ácidos carboxílicos, disolventes de éter, disolventes clorados, disolventes aromáticos y disolventes cetónicos alifáticos inferiores. Otros disolventes son, por ejemplo, los disolventes de ácidos carboxílicos, disolventes polares apróticos, hidrocarburos alicíclicos, hidrocarburos alifáticos, carbonatos, heteroaromáticos y agua.

1.Forma polimórfica del enantiómero levógiro o dextrógiro de modafinilo, designada forma I, caracterizada porque (i) produce un espectro de difracción X que incluye picos de intensidad a distancias reticulares: 8, 54, 4, 27, 4, 02,

3.98 (A) o (ii) porque produce un espectro de difracción X que incluye picos de intensidad a valores de ángulo 2 theta: 15, 4, 31, 1, 33, 1 y 33, 4 (grados) , medidos usando un difractómetro Rigaku MiniFlex (Elexience) utilizando radiación de cromo, siendo el error para los valores 2 theta de ± 0, 2 grados 2 theta.

2. Forma polimórfica de acuerdo a la reivindicación 1, caracterizada porque se produce un espectro de difracción X 10 que incluye picos de intensidad a distancias reticulares: 8, 54, 4, 27, 4, 02, 3, 98 (A) .

3. Forma polimórfica de acuerdo a la reivindicación 2, caracterizada porque se produce un espectro de difracción X que incluye picos de intensidad a distancias reticulares: 13, 40, 6, 34, 5, 01, 4, 68, 4, 62, 4, 44, 4, 20; 4, 15, 3, 90, 3, 80, 3, 43 (A) .

4. Forma polimórfica según la reivindicación 1, caracterizada por el hecho de que produce un espectro de difracción X que incluye picos de intensidad a valores de ángulo 2 theta: 15, 4, 31, 1, 33, 1 y 33, 4 (grados ) , medidos usando un difractómetro Rigaku MiniFlex (Elexience) utilizando una radiación de cromo, siendo el error para los valores 2 theta de ± 0, 2 grados 2 theta.

5. Forma polimórfica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizada porque se produce una difracción X que incluye más picos de intensidad a los 2 theta: 9.8, 20.8, 26.4, 28.3, 28.7, 29.9, 31.6, 32, 34.1; 35, 1 y 39 (grados) , medidos usando un difractómetro Rigaku MiniFlex (Elexience) utilizando radiación de cromo, siendo el error para los valores 2 theta de ± 0, 2 grados 2 theta.

6. Forma polimórfica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que se caracteriza de la siguiente manera:

CRL 40982 FORMA I

Theta (grados) d (A) I/Io (%)

9, 8 ± 0, 2 13, 40 32

15, 4 ± 0, 2 8, 54 87

20, 8 ± 0, 2 6, 34 24

26, 4 ± 0, 2 5, 01 14

28, 3 ± 0, 2 4, 68 19

28, 7 ± 0, 2 4, 62 16

29, 9 ± 0, 2 4, 44 45

31, 1 ± 0, 2 4, 27 100

31, 6 ± 0, 2 4, 20 23

32 ± 0, 2 4, 15 14

33, 1 ± 0, 2 4, 02 78

33, 4 ± 0, 2 3, 98 84

34, 1 ± 0, 2 3, 90 16

35, 1 ± 0, 2 3, 80 15

39 ± 0, 2 3, 43 22

estos valores son los que se midieron usando un difractómetro Rigaku Miniflex (Elexience) utilizando radiación de cromo.

7. La composición farmacéutica que incluye la forma polimórfica de (-) modafinilo o (+) modafinilo, designada forma I, de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

8. Una composición farmacéutica que incluya la forma polimórfica dextrógiro o levógiro de modafinilo designada 35 forma I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. La forma polimórfica de modafinilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el enantiómero es el enantiómero (-) .

10. La forma polimórfica de modafinilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el 5 enantiómero es el enantiómero (+) .

11. Una composición farmacéutica que incluya una forma polimórfica de (-) modafinilo o una forma polimórfica de la (+) modafinilo de la reivindicación 9 o 10 y excipientes farmacéuticamente aceptables.

12. Una composición farmacéutica que incluya una forma polimórfica de (-) modafinilo o una forma polimórfica de (+) modafinilo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 10 y excipientes farmacéuticamente aceptables.