Procedimiento para producir bicalutamida de fórmula (4):

Procedimiento para producir bicalutamida y procedimiento de purificación de productos intermedios para el mismo.

Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de bicalutamida.

Antecedentes de la técnica

El 4'-ciano-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida (nombre genérico: bicalutamida), es una sustancia farmacéutica útil como medicamento anticáncer.

Generalmente, en la mayoría de los casos se administran al hombre sustancias farmacéuticas y habitualmente, las cantidades de impurezas que contienen son estrictamente controladas. Por ejemplo, es necesario examinar y confirmar que no existe ningún problema que afecte a la seguridad, mediante, habitualmente, el análisis estructural de las impurezas contenidas, cuando no son inferiores al 0,10% de ellas, y estudiando su toxicidad cuando la cantidad no sea inferior al 0,15%, en una sustancia farmacéutica que vaya a ser administrada.

Tal como se ha indicado en el siguiente esquema 1, un procedimiento que se acepta generalmente para producir 4'-ciano-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida (al que en adelante se hace referencia como Compuesto (4)), es un procedimiento en el que se pruduce el 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-hidroxi-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida,(al que en adelante se hará referencia como Compuesto (3)), obtenido mediante 4-ciano-N-(2,3-epoxi-2-metilpropionil)-3-trifluorometilanilina (al que en adelante se hará referencia como Compuesto (2)), que se inicia a partir de N-metacriloil-4-ciano-3-trifluorometilanilina (al que en adelante se hará referencia como Compuesto (1)), y el Compuesto (3) es oxidado (por ejemplo, véase WO 01/00608, WO 01/28990, WO 02/24638, WO 03/053920 y Howard Tucker et al., J. Med. Chem., vol 31, 954-959 (1988). Sin embargo, se ha revelado que el 4'-ciano-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida (al que en adelante se hará referencia como Compuesto Desoxi-Sulfonilo) se produce como una impureza (subproducto) durante la oxidación. Además, se ha descubierto que la separación y eliminación del Compuesto Desoxi-Sulfonilo a partir del Compuesto (4) después de la reacción de oxidación, es difícil. Además, estos inventores han encontrado que la contaminación con el Compuesto Desoxi-Sulfonilo como impureza se atribuye al 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida (al que en adelante, se hará referencia como Compuesto Desoxi-Sulfuro, producido como subproducto durante la producción del Compuesto (3).

Un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un procedimiento en el que, en la producción del Compuesto (4), se suprima la formación de impurezas difícilmente renovables que se contienen en el producto final, y que sea industrialmente excelente.

Este y otros objetivos se pondrán claramente de manifiesto a partir del contenido de la descripción.

Exposición de la invención

Como resultado de exhaustivos estudios en vista de los problemas anteriores, en el contexto de la presente invención se comprobó el hecho de que la cantidad de Compuesto Desoxi-Sulfonil que se contienen en los cristales del Compuesto (4) puede disminuir hasta menos del 0,10% (porcentaje de área LC) basándose en la cantidad del Compuesto (4), mediante purificación de los cristales del Compuesto (3) mediante cristalización, y sometiendo los cristales puros obtenidos a la reacción de oxidación cuando el Compuesto Desoxi Sulfuro está contenido en el Compuesto (3) en una cantidad que excede el 0,06% (porcentaje de área LC) que se basa en la cantidad del Compuesto (3). La presente invención se cumplió, y por lo tanto, la invención se muestra mediante las etapas siguientes:

<1> Procedimiento para producir bicalutamida de fórmula (4):

que comprende

la Etapa A, que comprende la reacción del Compuesto (1) de fórmula (1)

con ácido peroxicarboxílico, para el obtener el Compuesto (2) de fórmula (2):

la Etapa B, que comprende la reacción de dicho Compuesto (2) con 4-fluorotiofenol para obtener cristales en bruto del Compuesto (3) de fórmula (3):

Que comprende de 0,06 a 0,05% de 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida, disolviendo los cristales en bruto en un disolvente, y cristalizando para obtener cristales purificados del Compuesto (3), y la etapa C, que comprende la reacción del Compuesto (3) y del ácido percarboxílico para obtener bicalutamida.

<2> El procedimiento según <1>, en el que el disolvente es uno que contiene tolueno.

<3> El procedimiento según <2>, en el que el disolvente es uno que está formado esencialmente por tolueno.

<4> El procedimiento según cualquiera de los ítems <1> a <3>, en el que los cristales de siembra del Compuesto (3) purificado, se añaden antes de que se inicie la cristalización.

<5> El procedimiento según cualquiera de los ítems <1> a <4>, en el que la cristalización comprende la maduración y enfriamiento.

<6> El procedimiento según <5>, en el que la maduración se lleva a cabo a una temperatura de 55 pm 5ºC.

<7> El procedimiento según los ítems <5> o <6>, en el que el tiempo de maduración es de 1 a 2 horas.

<8> El procedimiento según cualquiera de los ítems <5> a <7>, en el que el enfriamiento se lleva a cabo desde 55ºC a 10ºC.

<9> El procedimiento según cualquiera de los ítems <5> a <8>, en el que la velocidad de enfriamiento es de 5 a 15ºC/hora.

Mejor modo de poner en práctica la invención

La invención se describe en detalle haciendo referencia al esquema siguiente 1.

Esquema 1

El Compuesto (1) puede ser un producto disponible comercialmente o un producto sintetizado según un procedimiento conocido en la técnica (por ejemplo, WO 03/053920 y similar), o un procedimiento similar a él. El 4-fluorotiofenol (al que en adelante se hará referencia como Compuesto (5)), está también disponible comercialmente y este producto puede utilizarse.

El Compuesto (2) puede obtenerse a partir de la oxidación del Compuesto (1) (en adelante, se hará referencia a esta etapa como Etapa A).

En la Etapa A, un ácido peroxicarboxílico como agente oxidante se añade al Compuesto (1) en un disolvente reactivo apropiado.

Los ejemplos del ácido peroxicarboxílico incluyen el ácido cloroperbenzoico, el ácido mono perftálico y similares. A partir de los puntos de vista de seguridad y reactividad, resulta preferido al ácido perftálico.

El ácido monoperftálico puede prepararse fácilmente, por ejemplo, haciendo reaccionar anhídrido ftálico con peróxido de hidrógeno.

Específicamente, el ácido mono perftálico se prepara mezclando cantidades equimolares aproximadamente de anhídrido ftálico y peróxido de hidrógeno en presencia de una base en un disolvente apropiado. Preferentemente, se utiliza una pequeña cantidad en exceso de peróxido de hidrógeno basada en el anhídrido ftálico. Específicamente, el peróxido de hidrógeno se utiliza habitualmente en una cantidad de 1 a 1,5 moles, preferentemente de 1 a 1,3 moles, basada en 1 mol de anhídrido ftálico.

El anhídrido ftálico resulta preferido como material en bruto para la síntesis del ácido monoperftálico, a causa de que es barato, menos higroscópico y fácilmente manejable.

Como peróxido de hidrógeno, resulta preferido utilizar una solución acuosa de peróxido de hidrógeno, desde el punto de vista de un fácil manejo. La...

1. Procedimiento para producir bicalutamida de fórmula (4):

que comprende

la Etapa A, que comprende la reacción del compuesto (1) de fórmula (1)

con ácido peroxicarboxílico, para obtener el compuesto (2) de fórmula (2);

la Etapa B, que comprende la reacción de dicho compuesto (2) con 4-fluorotiofenol para obtener cristales en bruto del compuesto (3) de fórmula (3);

que comprende de 0,06 a 0,05% de 4'-ciano-3-(4-fluorofeniltio)-2-metil-3'-trifluorometilpropionanilida, disolver los cristales en bruto en un disolvente, y cristalizar para obtener cristales purificados del compuesto (3), y la etapa C, que comprende la reacción del compuesto (3) y del ácido percarboxílico para obtener bicalutamida.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente comprende tolueno.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente está esencialmente constituido por tolueno.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los cristales de siembra del compuesto (3) purificado, se añaden antes de que se inicie la cristalización.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la cristalización comprende la maduración y el enfriamiento.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la maduración se lleva a cabo a una temperatura de 55 pm 5ºC.

7. Procedimiento según la reivindicación 5 ó 6, en el que el tiempo de maduración es de 1 a 2 horas.

8. Procedimiento según la reivindicación 5, 6 ó 7, en el que el enfriamiento se lleva a cabo desde 55ºC a 10ºC.

9. Procedimiento según la reivindicación 5, 6, 7 u 8, en el que la velocidad de enfriamiento es de 5 a 15ºC/hora.