PROCEDIMIENTO PARA LA CRISTALIZACIÓN DE LA BICALUTAMIDA.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la cristalización de la bicalutamida, que proporciona cristales de bicalutamida que presentan una distribución del tamaño de las partículas que es particularmente apropiada para una formulación. Antecedentes de la invención Se informa de que la bicalutamida, representada por la fórmula (I): constituye un compuesto con actividad antiandrogénica (documentos EP0100172-A, EP1462442-A, US2004/0044249A1, y similares), siendo también un importante compuesto que se utiliza habitualmente en varias aplicaciones medicamentosas. Las formulaciones de bicalutamida se suministran como comprimidos y cápsulas, debiendo dichas formulaciones administrarse estrictamente con los criterios requeridos para que muestren de forma estable los efectos medicinales de la bicalutamida. Dado que el tamaño de partícula y el área específica superficial de los cristales de bicalutamida que se utilizan en conjunto, afectan significativamente los efectos medicinales y los efectos secundarios, se considera que es importante utilizar cristales de bicalutamida que presenten tamaños de partícula y áreas específicas superficiales apropiados. En consecuencia, es deseable el desarrollo de cristales de bicalutamida con dichos tamaños de partícula y zonas superficiales específicas apropiados, y de procedimientos para obtener eficientemente dichos cristales. El documento EP1462442-A da a conocer un procedimiento para producir cristales de bicalutamida, cuyas formas se regulan disolviendo la bicalutamida en acetato de etilo, seguido por la adición de heptano o de un producto similar, para conseguir la cristalización. Los cristales de bicalutamida así obtenidos, sin embargo, presentan tamaños de partícula de 45,6 µm de Dp10, 90,7 µm de Dp50 y 177,6 µm de Dp90, según los resultados de las mediciones en el contexto de la presente invención. El documento US2004/0044249A1, describe un procedimiento para cristalizar la bicalutamida añadiendo acetona a una dispersión acuosa de cristales de bicalutamida, dejando que éstos se disuelvan y que a continuación, la solución repose a temperatura ambiente. Este procedimiento, sin embargo, puede disminuir la eficiencia, a causa de que es necesaria una gran cantidad de disolvente para disolver completamente los cristales de bicalutamida, así como puede disminuir, asimismo, la tasa de recuperación, debido al gran volumen del disolvente. Además, ya que los tamaños de las partículas de los cristales así obtenidos son grandes, este procedimiento, así como el del documento EP1462442-A, no son necesarios para producir de forma eficiente cristales apropiados de bicalutamida. Sumario de la invención Los objetivos de la presente invención consisten en proporcionar cristales de bicalutamida con una distribución específica del tamaño de partícula, y con una zona específica superficial, y un nuevo procedimiento de cristalización para producir de modo eficiente los cristales de bicalutamida; es decir, proporcionar cristales de bicalutamida con una forma específica, y un procedimiento para obtener bicalutamida, que es económico, excelente para la estabilidad de la calidad del producto y aplicable industrialmente. Se ha estudiado diligentemente para resolver los problemas mencionados anteriormente, consiguiendo entonces la presente invención. Es decir, la presente invención se define de la forma siguiente: 2   <1> Un procedimiento para la cristalización de bicalutamida, que comprende la adición a agua de una solución de acetona que contiene bicalutamida. <2> El procedimiento según <1>, en el que la cantidad de acetona en la solución de acetona que contiene bicalutamida es de 2 a 10 g por 1 g de bicalutamida. <3> El procedimiento según <1> o <2>, en el que la cantidad de agua es de 0,5 a 10 g por 1 g de acetona. <4> El procedimiento según cualquiera de los items <1> a <3>, en el que la temperatura del agua cuando tiene lugar la adición es de 0 a 30°C. <5> El procedimiento según <1>, en el que los cristales obtenidos de bicalutamida presentan una distribución del tamaño de partícula de 1 a 10 µm de DP10, de 10 a 25 µm de Dp50 y de 25 a 100 µm de Dp90. <6> El procedimiento según <5>, en el que la zona superficial específica de los cristales es de 0,4 a 1 m 2 /g cuando se mide por adsorción de gas nitrógeno mediante un procedimiento de ecuación BET. <7> El procedimiento según <1>, que comprende además la molienda de una sola vez de los cristales obtenidos de bicalutamida, en el que los cristales resultantes de bicalutamida presentan una distribución del tamaño de las partículas de 1 a 3 µm de Dp10, de 2 a 5 µm de Dp50 y de 5 a 15 µm de Dp90. <8> El procedimiento según <7>, en el que la zona superficial específica de los cristales resultantes es de 1 a 5 m 2 /g cuando se mide por adsorción de gas nitrógeno mediante un procedimiento de ecuación BET. <9> El procedimiento según <7> u <8>, en el que la molienda de una sola vez se lleva a cabo mediante un molino seleccionado de entre un molino de chorro, un triturador de martillo, un molino de bolas y un triturador de discos, o mediante su combinación. Descripción de las formas de realización preferidas (Procedimiento de cristalización) El procedimiento de cristalización de la bicalutamida de la presente invención incluye la adición al agua de una solución de acetona que contiene bicalutamida. La solución de acetona que contiene bicalutamida (a la que en adelante se hace referencia como dicha solución de acetona), puede prepararse, por ejemplo, añadiendo bicalutamida a un disolvente de acetona y procediendo a su disolución. La cantidad de acetona es típicamente de 2 a 10 g por 1 g de bicalutamida, y preferentemente, de 3 a 7 g. Teniendo en cuenta la solubilidad de la bicalutamida en el disolvente de acetona, la solución de acetona se mantiene preferentemente, de modo habitual, entre 10 y 50°C, y, preferentemente, entre 20 y 30°C, si es necesario, calentando. Alternativamente, la solución de acetona, por ejemplo, puede prepararse concentrando una solución de acetona que presenta un bajo contenido de bicalutamida. En este caso, la concentración puede llevarse a cabo para ajustar la cantidad de acetona a las cantidades propias de los intervalos anteriormente mencionados. Además, después de la concentración, resulta preferido que la solución concentrada se mantenga habitualmente entre 10 y 50°C, y preferentemente, de 20 a 30°C, con el fin de evitar la precipitación de los cristales de bicalutamida. En la presente invención, el agua se utiliza habitualmente entre 0 y 30°C, y preferentemente, entre 0 y 15°C, para obtener cristales finos. Como en el presente procedimiento de cristalización se adopta un método que añade dicha solución de acetona al agua, la concentración de acetona en ésta (cristales líquido precipitados), aumenta con la adición de dicha solución de acetona. Mientras la cantidad final de agua en los cristales líquido precipitados después de añadir dicha solución de acetona, sea de 0,5 g o más por 1 g de acetona, pueden obtenerse un rendimiento y una calidad apropiados de los cristales. Aunque, en aras de la simplicidad, resulta preferido disponer la cantidad total de agua en un recipiente antes de añadir dicha solución de acetona, puede adoptarse, por ejemplo, un método en el que la mitad de la cantidad total de agua se ponga en un recipiente antes de añadir dicha solución de acetona, y el resto se añada de forma dividida durante la adición de dicha solución de acetona. En la presente invención, el agua a la que se añade dicha solución de acetona incluye no sólo agua, sino también cristales de bicalutamida líquido precipitados, obtenidos añadiendo dicha solución de acetona al agua, pudiendo obtenerse, en otras palabras, un líquido acuoso que contiene acetona, una cantidad soluble de bicalutamida y cristales de bicalutamida precipitada, así como un rendimiento y calidad apropiados de ésta. El procedimiento de adición de dicha solución de acetona puede consistir en la adición mediante suministro continuo o mediante goteo. Aunque depende de una escala de volumen reactivo, el tiempo para la adición está habitualmente comprendido entre 10 minutos y 10 horas. La velocidad de agitación no está particularmente limitada, mientras que pueda dispersarse dicha solución de acetona en el agua, preferentemente, por ejemplo, entre 200 y 500 rpm en una escala de un matraz de 200 ml. 3   Después de finalizar la adición de dicha solución de acetona al agua, se llevó a cabo preferentemente entonces la agitación. Ésta se realizó habitualmente entre 0 y 30°C, y preferentemente, entre 0 y 15°C, siendo habitualmente el tiempo de agitación de entre 10 minutos y 5 horas, más preferentemente de entre 10 minutos y 1 hora. Y entonces, filtrando la solución agitada, pueden recuperarse los deseados cristales... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la cristalización de bicalutamida, que comprende la adición a agua de una solución de acetona que contiene bicalutamida. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la cantidad de acetona en la solución de acetona que contiene bicalutamida es de 2 a 10 g por 1 g de bicalutamida. 3. Procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que la cantidad de agua es de 0,5 a 10 g por 1 g de acetona. 4. Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la temperatura del agua en el momento de la adición es de 0 a 30°C. 5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que los cristales de bicalutamida obtenidos presentan una distribución del tamaño de partícula de 1 a 10 µm de Dp10, de 10 a 25 µm de Dp50 y de 25 a 100 µm de Dp90. 6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que la zona superficial específica de los cristales es de 0,4 a 1 m 2 /g, cuando es medida mediante un procedimiento de ecuación BET por adsorción de gas nitrógeno. 7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además la molienda de una sola vez de los cristales de bicalutamida obtenidos para proporcionar los cristales resultantes de bicalutamida con una distribución del tamaño de las partículas de 1 a 3 µm de Dp10, de 2 a 5 µm de Dp50 y de 5 a 15 µm de Dp90. 8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la zona superficial específica de los cristales resultantes de bicalutamida es de 1 a 5 m 2 /g cuando es medida mediante un procedimiento de ecuación BET por adsorción de gas nitrógeno. 9. Procedimiento según la reivindicación 7 u 8, en el que la molienda de una sola vez, se lleva a cabo mediante un molino seleccionado de entre un molino de chorro, un triturador de martillo, un molino de bolas y un triturador de discos, o mediante su combinación. 8