Procedimiento para la preparación de modafinilo, que comprende las etapas que consisten en:

a) oxidar la 2-[(difenilmetil)tio]acetamida con H2O2 en una mezcla de un ácido mineral con un alcohol lineal, ramificado o cíclico,

b) precipitar un sólido que contiene el modafinilo a partir de la mezcla,

c) separar la mezcla del precipitado sólido, y

d) aislar el modafinilo en una pureza superior a o igual a 99,5% del sólido precipitado mediante una cristalización única

Modafinilo puro y cristalino y su procedimiento de preparación.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de modafinilo libre de impurezas.

Antecedentes de la invención

La (pm) 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida de fórmula 1, conocida asimismo como modafinilo, ejerce un efecto promotor del estado de vigilia sobre humanos y animales.

La actividad psicotrópica del modafinilo se demostró en ensayos sobre animales tales como los que se describen en la patente US nº 4.177.290 y en pruebas clínicas sobre pacientes humanos. El racemato de modafinilo fue aprobado por la F.D.A para el tratamiento de la narcolepsia.

La patente US nº 4.177.290 describe preparaciones de modafinilo. En el ejemplo 1 de la patente US nº 4.177.290, se prepara el modafinilo haciendo reaccionar cloruro de ácido 2-[(difenilmetil)tio]acético con amoníaco, aislando el producto amida y oxidando a continuación su grupo sulfuro con peróxido de hidrógeno en ácido acético. El ejemplo 1a de la patente US nº 4.177.290 describe un procedimiento de síntesis diferente para una preparación a escala industrial del modafinilo. Se hace reaccionar el difenilcarbinol con tiourea para formar un intermedio que se hidroliza a continuación a ácido 2-[(difenilmetil)tio]acético. El ácido se oxida a continuación in situ con peróxido de hidrógeno en una mezcla que contiene ácido cloroacético y agua. El sulfóxido que resulta se trata a continuación con sulfato de dimetilo para metilar el grupo ácido carboxílico. El éster que resulta se derivativa con amoníaco a modafinilo.

Cada uno de estos procedimientos utiliza peróxido de hidrógeno para oxidar un grupo sulfuro a sulfóxido. Drabowicz, J. et al., Synthesis, 1990, 37-38, describe un procedimiento para oxidar sulfuros impedidos estéricamente a sulfóxidos. El procedimiento utiliza peróxido de hidrógeno como agente oxidante, metanol como disolvente y una mezcla de ácido sulfúrico y uno de los diversos alcoholes alifáticos ramificados como catalizador. El procedimiento se adapta bien para oxidar sulfuros impedidos estéricamente. No se observaron productos de sobreoxidación de las mezclas de reacción mediante cromatografía de capa fina. La utilización de esta metodología para preparar modafinilo todavía no se ha descrito en la literatura.

Los sulfuros se pueden oxidar asimismo a sulfóxidos con otros agentes oxidantes, tales como peryodato de sodio, hipoclorito de t-butilo, hipoclorito de calcio, clorito de sodio, hipoclorito de sodio, ácido meta-cloroperbenzoico y perborato de sodio. March J. Advanced Organic Chemistry 1201-02 (4ª ed., 1992).

Los presentes inventores han descubierto que el procedimiento del ejemplo 1 de la patente US nº 4.177.290 adolece de un problema de sobreoxidación del sulfuro a sulfona 2.

Mediante la comparación de las estructuras químicas presentadas anteriormente se apreciará que es una tarea difícil la separación de la sulfona una vez formada a partir del modafinilo. Por lo tanto, se requiere el desarrollo de procedimientos de oxidación selectivos para obtener modafinilo libre de sulfona después de una o más recristalizaciones.

En el procedimiento descrito en el ejemplo 1a, se obtienen cantidades significativas de intermedios del ácido 2-[(difenilmetil)sulfinil]acético 3 y 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetato de metilo 4 debido a la conversión incompleta de los materiales de partida en las etapas (b) y (c). Becue, T; Broquaire, M. J.Chromatography 1991, 557, 489-494. Estos compuestos son difíciles asimismo de separar a partir del modafinilo.

Debido al volumen de disolvente utilizado por los procedimientos a escala industrial y de las cuestiones medioambientales que se plantean por la eliminación de grandes cantidades de disolvente orgánico, es altamente ventajosa una preparación industrial que proporcione modafinilo libre esencialmente de impurezas y que requiera sólo una cristalización del producto final para obtener modafinilo libre de impurezas dentro del límite de detección sobre un procedimiento alternativo que requiera repetidas recristalizaciones para obtener modafinilo en una pureza equivalente. Aunque el ejemplo 1a de la patente US nº 4.177.290 se describe como un procedimiento industrial, las dos recristalizaciones se utilizaron para obtener el producto como un polvo cristalino blanco. La composición de este polvo no se ha publicado.

Resultará muy deseable poseer un procedimiento mejorado que produjese el modafinilo libre esencialmente de sulfona 2 de forma que se pudiese obtener en una pureza elevada mediante una cristalización única. Además, resultaría muy deseable evitar utilizar sulfato de dimetilo, uno de los reactivos del ejemplo 1a, ya que es altamente tóxico.

Mientras se persistía en el objetivo que consistía en producir de manera eficiente modafinilo de elevada pureza, se descubrió que el modafinilo puede ser cristalizado en formas polimórficas cristalinas en estado sólido diferentes. Las formas cristalinas de un compuesto están diferenciadas por las posiciones de los núcleos atómicos en la célula unitaria del compuesto solidificado. Las diferencias producen propiedades macroscópicas diferentes como el comportamiento térmico, la permeabilidad al vapor y la solubilidad, que presentan consecuencias prácticas en farmacia. Las formas cristalinas de un compuesto resultan muy fácilmente distinguibles mediante análisis por rayos X. La cristalografía por rayos de cristal único proporciona los datos que se pueden utilizar para determinar las posiciones de los núcleos que pueden a su vez ser visualizados con modelos mecánicos o informáticos, proporcionando así una imagen tridimensional del compuesto. Aunque los estudios de rayos X de cristal único proporcionan una información estructural incomparable, resultan caros y los datos de calidad resultan ocasionalmente de difícil obtención. La espectroscopia de difracción de rayos X de polvo es utilizada con mayor frecuencia por la industria farmacéutica para caracterizar las nuevas formas cristalinas de los fármacos que el análisis por rayos X de cristal único. La espectroscopia de difracción por rayos X de polvo proporciona una impresión que es única para la forma cristalina y puede distinguirse del compuesto amorfo y de todas las otras formas cristalinas del compuesto.

Existe una amplia variedad de técnicas que presentan el potencial de producir diferentes formas cristalinas de un compuesto. Los ejemplos comprenden la cristalización, la digestión de cristales, la sublimación y el tratamiento térmico. En la preparación de laboratorio en el ejemplo 1 de la patente US nº 4.177.290, se precipita inicialmente el modafinilo añadiendo agua a la mezcla de reacción que contiene modafinilo, agua y un exceso de peróxido de hidrógeno. El modafinilo es a continuación recristalizado a partir de metanol. En la preparación a escala industrial del ejemplo 1a, el modafinilo es obtenido como un polvo blanco mediante la cristalización inicial a partir de una mezcla de 1:4 de metanol y agua y cristalizando a continuación nuevamente a partir de una mezcla de 1:9 de metanol/agua. La cristalización a partir del metanol y la mezcla de 1:9 de metanol/agua produce modafinilo en la forma polimórfica I. La forma de modafinilo I está caracterizada porque presenta un patrón de difracción de rayos X de polvo ("PXRD") (figura 1) con reflexiones a 9,0, 10,2, 11,2, 12,9, 15,2, 15,8, 16,3, 17,7, 18,2, 19,3, 20,5, 21,6, 21,9, 23,2, 26,6 pm0,2 grados 2?.

La patente US nº 4.927.855 describe la preparación de un enantiómero levorrotatorio de modafinilo mediante la resolución quiral del ácido 2-[(difenilmetil)fulnifil]acético con a-metilbencil amina. Tras la recuperación y la amidación del ácido enantioméricamente puro, el modafinilo (-) se obtuvo como cristales blancos mediante cristalización a partir de etanol.

El descubrimiento de una nueva forma cristalina de un compuesto farmacéuticamente útil proporciona una oportunidad de mejorar las características de rendimiento de un producto farmacéutico. Amplía el repertorio de materiales de los que dispone un científico de formulaciones para el diseño, por ejemplo,...

1. Procedimiento para la preparación de modafinilo, que comprende las etapas que consisten en:

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el modafinilo es aislado mediante cristalización de metanol, etanol, dimetilcarbonato, acetona y sus mezclas.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el modafinilo es aislado mediante cristalización de dimetilcarbonato.

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el modafinilo es aislado mediante cristalización de acetona y agua.