Procedimiento para la cristalización de mesotriona.

Un procedimiento para controlar selectivamente la cristalización del polimorfo de Forma 1 termodinámicamente estable de mesotriona a partir de una disolución acuosa de mesotriona,

comprendiendo dicho procedimiento usar un procedimiento de cristalización semicontinuo o continuo, en el que la disolución acuosa de mesotriona se introduce en un cristalizador que contiene una suspensión acuosa que contiene al menos 5% en peso de cristales de siembra de mesotriona, en el que al menos 80% en peso de los cristales de mesotriona en la suspensión acuosa son de la Forma 1, de una manera semicontinua o continua; y mantener el pH en el cristalizador a pH ≤ 4,0, en el que finalmente se obtiene dicha mesotriona de Forma 1.

Procedimiento para la cristalización de mesotriona CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a un procedimiento para controlar selectivamente la cristalización de formas polimórficas de mesotriona. La invención se refiere además al uso de un procedimiento semicontinuo o continuo para controlar la formación polimórfica. La invención se refiere además a un procedimiento para convertir una forma polimórfica en otra.

ANTECEDENTES

La protección de las cosechas frente a malas hierbas y otra vegetación que inhibe el crecimiento de las cosechas es un problema constantemente recurrente en la agricultura. Para ayudar a combatir este problema, los investigadores en el campo de química sintética han producido una amplia variedad de sustancias químicas y formulaciones químicas eficaces en el control de tal crecimiento ¡ndeseado. Los herbicidas químicos de muchos tipos se han descrito en la bibliografía, y un gran número están en uso comercial. Los herbicidas comerciales y algunos que están todavía en desarrollo se describen en The Pesticide Manual, 13a edición, publicado en el 23 por la British Crop Protection Council.

Muchos herbicidas también dañan a las plantas de las cosechas. El control de las malas hierbas en una cosecha en crecimiento requiere por lo tanto el uso de los denominados herbicidas "selectivos", que se escogen para exterminar las malas hierbas a la vez que dejan sin daño a la cosecha. En la práctica, pocos herbicidas son completamente selectivos, en cuanto a que exterminarán todas las malas hierbas y dejarán intacta a la cosecha a una tasa de aplicación particular. El uso de herbicidas muy selectivos es realmente un equilibrio entre aplicar suficientes herbicidas para controlar de forma aceptable la mayoría de las malas hierbas y provocar un daño solo mínimo a la cosecha. Un herbicida selectivo conocido es mesotriona (2-(4-metilsulfonil-2-nitrobenzoil)ciclohexano-1,3-diona).

Es bien conocido que ciertas sustancias pueden formar diferentes estructuras cristalinas, o polimorfos. En muchos casos, solo uno de los polimorfos es termodinámicamente estable. La mesotriona, un herbicida de hoja ancha, es un ejemplo de una sustancia que puede formar cristales polimorfos. La cristalización de mesotriona se lleva a cabo mediante un desplazamiento del pH en una disolución predominantemente acuosa con lo que la sal soluble se convierte en el ácido libre insoluble dando como resultado un rendimiento elevado. Por ejemplo, el documento WO 25/35487 describe un procedimiento para la purificación de mesotriona disolviendo la mesotriona en un disolvente acuoso, purificando la disolución y cristalizando la disolución a partir de la disolución. Se ha descubierto recientemente que la mesotriona existe en dos formas polimórficas: la forma termodinámicamente estable, denominada aquí como Forma 1; y la forma metaestable, denominada aquí Forma 2.

Para la cristalización acuosa, se observó una gran diferencia de tamaño entre la Forma 1 y la Forma 2, y esto es una técnica muy útil para evaluar la presencia de Forma 2. Los patrones de difracción de rayos X en polvo (PXRD) y los datos para las dos formas polimórficas también son distintamente diferentes.

En la fabricación comercial de mesotriona es importante producir el polimorfo termodinámicamente estable, denominado Forma 1. Sin embargo, debido al tamaño de los cristales, es necesaria una molienda para reducir el tamaño de los cristales cuando se formula en una composición agroquímicamente aceptable. La Forma 2 ya es de un tamaño que sería adecuado para su formulación en una composición agroquímicamente aceptable; sin embargo, la Forma 2 es termodinámicamente inestable y se convertiría gradualmente en la Forma 1; consecuentemente, cualquier formulación preparada a partir de aquella puede conducir a problemas de inestabilidad durante el almacenamiento, o puede dar como resultado dificultades durante la aplicación del producto en el campo.

Existe un problema adicional por cuanto la Forma 1 es actualmente la forma usada para preparar formulaciones agroquímicamente aceptables, pero, durante el procedimiento de fabricación, la Forma 2 se obtiene fácilmente cuando la mesotriona se recristaliza en disolución acuosa. Debido a que la Forma 2 es muy fina, es difícil de cosechar los sólidos y se pierde tiempo de producción mientras se intenta eliminarla del sistema. Si el material de la Forma 2 obtenido durante la recristalización no se puede convertir en la Forma 1, entonces se debe de desechar, dando como resultado una pérdida de ingresos y procedimientos de producción ineficaces.

La fabricación comercial de herbicidas se realiza a menudo en reactores discontinuos. En consecuencia, el procedimiento de cristalización, que es típicamente la última etapa del procedimiento de fabricación, también se lleva a cabo a menudo en un modo discontinuo. En este modo de operación, un pequeño número de lotes producen producto que contiene los cristales indeseables de la Forma 2. La formación de los cristales de la Forma 2 se puede evitar usando disolventes durante la cristalización. Sin embargo, el uso de disolventes incrementará significativamente los costes de fabricación debido a la recuperación o desecho de estos disolventes.

El documento WO 3/9949 enseña el uso de disolventes para controlar el polimorfismo. El uso de disolventes genera una corriente de desecho que puede ser difícil de tratar debido a las cargas de disolvente elevadas, o requiere etapas del procedimiento y equipo adicionales para recuperar el disolvente de la corriente de desecho.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Un objeto de la invención es proporcionar un procedimiento para producir selectivamente el polimorfo de Forma 1 de mesotriona.

También se describe un procedimiento para convertir fácilmente el polimorfo de Forma 2 en el polimorfo de Forma 1.

En consecuencia, la presente invención proporciona un procedimiento para controlar selectivamente la cristalización del polimorfo de Forma 1 termodinámicamente estable de mesotriona a partir de una disolución acuosa de mesotriona, que comprende usar un procedimiento de cristalización semicontinuo o continuo, en el que la disolución acuosa de mesotriona se introduce en un cristalizador que contiene una suspensión acuosa que contiene al menos 5% en peso de cristales de siembra de mesotriona, en el que al menos 8% en peso de los cristales de mesotriona en la suspensión acuosa son de la Forma 1, de una manera semicontinua o continua; y mantener el pH en el cristalizador a pH < 4,, en el que finalmente se obtiene dicha mesotriona de Forma 1.

La invención se basa en el descubrimiento de que el uso de una gran cantidad de cristales de siembra de Forma 1 en el procedimiento de cristalización conducirá a la fabricación fiable de producto de mesotriona que consiste en los cristales de Forma 1 deseados. El término "gran", como se usa aquí, significa que la cantidad de cristales de siembra usada es mayor que 5% en peso, preferiblemente al menos 7% en peso, de la cantidad de mesotriona en disolución presente en el cristalizador (también denominado aquí como el reactor de cristalización). El llevar a cabo el procedimiento de cristalización de una manera semicontinua o continua proporciona un control y procesamiento mejorados en comparación con el hecho de llevar a cabo la cristalización de mesotriona en un modo discontinuo. En el modo de cristalización semicontinuo y continuo, el licor madre de cristalización siempre contiene una concentración elevada de los cristales de Forma 1, mientras que este no es el caso en el procedimiento de cristalización discontinuo. Según el procedimiento de la presente invención, el producto de mesotriona con la morfología cristalina deseada se puede producir de forma fiable sin la necesidad de disolventes llevando a cabo la cristalización de una manera semicontinua o continua.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Figura 1 es un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de mesotriona de Forma 1.

La Figura 2 es un patrón de difracción de rayos X en polvo (PXRD) de mesotriona de Forma 2.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La cristalización de mesotriona se logra cambiando el pH de una disolución alcalina, que contiene mesotriona en forma disuelta, a condiciones ácidas. La mesotriona es muy soluble a un pH alcalino. A medida que se reduce el pH, disminuye la solubilidad de mesotriona y se forman los cristales.

De forma adecuada, el pH de la composición de mesotriona se incrementa en primer lugar hasta un pH de > 7, adecuadamente > 9, y preferiblemente en el intervalo de 9 a 13, para formar un licor madre de cristalización alcalino.

El pH se puede incrementar mediante la... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para controlar selectivamente la cristalización del polimorfo de Forma 1 termodinámicamente estable de mesotriona a partir de una disolución acuosa de mesotriona, comprendiendo dicho procedimiento usar un procedimiento de cristalización semicontinuo o continuo, en el que la disolución acuosa de mesotriona se introduce en un cristalizador que contiene una suspensión acuosa que contiene al menos 5% en peso de cristales de siembra de mesotriona, en el que al menos 8% en peso de los cristales de mesotriona en la suspensión acuosa son de la Forma 1, de una manera semicontinua o continua; y mantener el pH en el cristalizador a pH < 4,, en el que finalmente se obtiene dicha mesotriona de Forma 1.

2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el pH de la disolución de mesotriona se Incrementa hasta un pH de > 7 antes de la adición al cristalizador.

3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que al menos 95% en peso de los cristales de mesotriona en la suspensión acuosa son de Forma 1.

4. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el pH en el cristalizador se mantiene mediante la adición de ácido a la disolución de mesotriona.

5. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que dicho procedimiento de cristalización se lleva a cabo a una temperatura de > 25°C.

6. Un procedimiento según la reivindicación 1, siendo dicho procedimiento un procedimiento de cristalización semicontinuo que comprende:

a) cargar inicialmente un cristalizador con una suspensión acuosa que contiene al menos 5% en peso de cristales de mesotriona, en el que al menos 8% en peso de los cristales de mesotriona presentes en la suspensión son de Forma 1;

b) alimentar una disolución de mesotriona a un pH mayor que 7 al cristalizador a una velocidad controlada mientras se mantiene el pH en el cristalizador entre 2,5 y 4, mediante adición de un ácido;

c) detener la alimentación de la disolución de mesotriona cuando el nivel en el cristalizador alcanza un limite superior;

d) eliminar la suspensión de mesotriona del cristalizador hasta que el volumen alcanza un límite inferior de la capacidad del cristalizador; y opcionalmente

e) reiniciar la alimentación de disolución de mesotriona de b).

7. El procedimiento semicontinuo de la reivindicación 6, en el que el cristalizador se carga con una suspensión acuosa en una cantidad de al menos 1% en volumen de la capacidad del cristalizador.

8. Un procedimiento según la reivindicación 1, siendo dicho procedimiento un procedimiento de cristalización continuo que comprende:

a) cargar inicialmente un cristalizador con una suspensión acuosa que contiene al menos 5% en peso de cristales de mesotriona, en el que al menos 8% en peso de los cristales de mesotriona presentes en la suspensión son de Forma 1;

b) alimentar una disolución de mesotriona a un pH mayor que 7 al cristalizador a una velocidad controlada mientras se mantiene el pH en el cristalizador entre 2,5 y 4, mediante adición de un ácido; y

c) mantener el volumen del cristalizador a un nivel constante eliminando continuamente una cantidad apropiada de suspensión.