Fase precursora y su utilización para preparar la sal de magnesio tetrahidratada de un enantiómero del omeprazol.

Fase precursora de la sal de magnesio tetrahidratada de un enantiómero del omeprazol,

caracterizada porque su difractograma a los rayos X presenta los picos característicos siguientes: **Tabla**

Fase precursora y su utilización para preparar la sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol.

La presente invención se refiere a una fase precursora de la sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol, asi como a sus procedimientos de preparación y a su utilización para la preparación de dicha sal de magnesio tetrahidratada. Se refiere igualmente a los cristales de la sal de magnesio tetrahidratada asi obtenida, como tambien a su utilización, especialmente en la preparación del dihidrato en forma A de la sal de magnesio de dicho enanti6mero.

Las sales alcalinas y alcalinoterreas del omeprazol y de sus enanti6meros son bien conocidas como inhibidores de la secreción gastrica y como agentes antiulcerosos. Entre estos, la sal de magnesio del enanti6mero (S) del omeprazol, o esomeprazol o 5-metoxi-2-[ (S) -[4-metoxi-3, 5-dimetil-2-piridinil) metil]sulfinil]-1H-bencimidazol, es el primer inhibidor de la bomba de protones (IPP) desarrollada y comercializada en forma de enanti6mero puro. La sociedad ASTRA ZENECA explota asi este compuesto en forma de trihidrato, bajo la denominación comercial Inexium®. Otras sociedades han desarrollado una sal de magnesio de esomeprazol en forma de dihidrato.

Los procedimientos de preparación de estos compuestos se describen en la bibliografia.

Asi, la solicitud de patente WO 2004/002982 describe la separación del omeprazol racemico en sus enanti6meros puros por formación de sales diastereois6meras a partir de la sal de sodio del omeprazol racemico puesto en presencia del agente de coordinación dietil-D-tartrato/Ti (iso-Pr) , en acetona, y la formación de complejos con ayuda del acido L-mandelico. La cristalización selectiva del diastereois6mero que comprende el esomeprazol, seguida de una hidr6lisis basica proporciona la sal de magnesio del esomeprazol trihidrato de 99% ee. La formación del dihidrato correspondiente se obtiene por secado controlado.

La solicitud de patente WO 2004/046134 describe la preparación de la sal de magnesio del esomeprazol trihidrato de forma cristalina II a partir de la forma amoría de la misma sal, la cual se disuelve en metanol para formar una solución. Despues de la filtración, eliminación del disolvente y precipitación en agua, se obtiene un sólido que se lava con una mezcla de agua y acetona antes de ser secado,

La solicitud de patente WO 2004/089935 describe igualmente la preparación de una nueva forma cristalina de la sal de magnesio del omeprazol trihidrato, denominada H1, caracterizada por su diagrama de difracción X sobre polvo.

La solicitud de patente WO 2007/031845 describe tambien la preparación de una sal de magnesio del esomeprazol trihidrato, en dos formas cristalinas polimorías G1 y G2, por reacción de la sal de sodio del esomeprazol con una solución acuosa de sulfato de magnesio Por su lado, la solicitud de patente WO 98/54171 describe la formación de la sal de magnesio de los enanti6meros del omeprazol trihidrato, asi como del dihidrato en las formas cristalinas A y B. Esta indicada para que el trihidrato de la sal de magnesio de esomeprazol se pueda preparar por hidratación de una sal de magnesio del esomeprazol de forma cristalina I, obtenida como se describe en el documento WO/01623, es decir a partir de esomeprazol y met6xido de magnesio en acetona. Como variante, el trihidrato se puede preparar por reacción de la sal de potasio del esomeprazol con sulfato de magnesio en agua. Para obtener el hidrato de forma A, el sulfato de magnesio se disuelve en metanol, despues al producto de la reacción se anade una mezcla de agua y acetona.

El documento WO 2008/102145 da a conocer un procedimiento alternativo para la cristalización del dihidrato en forma A, que se supone que mitigue las insuficiencias del procedimiento descrito en el documento WO 98/54171, el cual conduciria a un compuesto inestable, susceptible de convertirse en el secado en trihidrato o en una forma amoría. Los ejemplos 7 a 9 de WO 2008/102145 divulgan asi un procedimiento que comprende las etapas de: (a) reacción de la sal de potasio del esomeprazol con una sal de magnesio (tal como cloruro de magnesio hexahidrato) en medio alcoh6lico (especialmente metan6lico) , (b) filtración de los insolubles, (c) adición de una mezcla de agua / acetona a los insolubles, (d) filtración, lavado con acetato de etilo y secado.

Tal procedimiento requiere la utilización de varios disolventes organicos algunos de los cuales, tales como el metanol, pueden plantear problemas toxicológicos y que, en cualquier caso, deben ser eliminados en el transcurso del procedimiento para obtener un producto lo mas puro posible.

Mas recientemente, en la solicitud FR 2 920 428 se ha propuesto un procedimiento descrito como que conduce a la sal de magnesio del esomeprazol tetrahidrato. Este procedimiento, ilustrado en el Ejemplo 10 de esta solicitud, consiste en disolver en una solución acuosa de potasa una sal de potasio de esomeprazol, despues en hacer reaccionar esta sal con cloruro de magnesio disuelto en una mezcla de agua y acetona. Se indica que el tetrahidrato se obtiene con un rendimiento no optimizado de 35%. Sin embargo, los inventores descubrieron despues de multiples tentativas, que este procedimiento no era reproducible y conducia practicamente cada vez al trihidrato de la sal de magnesio del esomeprazol.

La descripción general de este documento sugiere otros procedimientos de sintesis del tetrahidrato por intercambio de cationes a partir de la sal de potasio, sin mas precisión. Por lo tanto, la divulgación de la disciplina anterior, citada

precedentemente, muestra que la reacción de una sal de magnesio sobre la misma sal de potasio del esomeprazol, en función especialmente de los disolventes utilizados, conduce a una diversidad de formas cristalinas y/o de hidratos. Ademas, la necesidad de conducir la reacción en presencia de potasa induce una polución del producto obtenido con los iones potasio residuales, la cual afecta la pureza de este producto.

Por tanto, seria deseable poder disponer de un nuevo procedimiento para la preparación de una sal de magnesio del enanti6mero del omeprazol tetrahidratado, que fuera económico, facil de realizar y que llevara de forma reproducible y con un rendimiento de al menos 50% a un compuesto que presente una pureza aceptable para una aplicación farmaceutica, especialmente con un bajo contenido de potasio.

En este contexto, los inventores han puesto a punto un procedimiento para la preparación de la sal de magnesio de (S) omeprazol tetrahidrato, satisfactorio para este fin. Este procedimiento se puede trasladar facilmente a la preparación del diastereois6mero correspondiente. De manera realmente sorprendente, tal procedimiento conduce de manera reproducible al tetrahidrato de esta sal, aun cuando la acetona es mas bien conocida por su efecto deshidratante, de modo que se habria podido esperar obtener el trihidrato, incluso el dihidrato de esta sal.

Ademas de esto, en este procedimiento de preparación los inventores demostraron la formación de una fase precursora del tetrahidrato de la sal de magnesio del enanti6mero, la cual condiciona la obtención de este tetrahidrato y que jamas hasta entonces habia sido puesta en su conocimiento.

La presente invención tiene asi por objeto una fase precursora de la sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol (a continuación, "fase precursora") , caracterizada porque su difractograma a los rayos X presenta los picos caracteristicos siguientes:

d (Angstrom) 2-teta (0) Intensidad relativa (%)

19, 80 4, 45 muy fuerte

12, 17 7, 25 debil

10, 78 8, 19 media

9, 26 9, 53 debil

7, 28 12, 14 debil

6, 79 13, 03 debil

5, 22 16, 95 debil

5, 01 17, 67 media

4, 821 18, 38 debil

4, 009 22, 15 debil

Tiene igualmente por objeto tres procedimientos de preparación de dicha fase precursora.

El primero de estos procedimientos comprende el nuevo amasado de una sal de magnesio de dicho enanti6mero en forma amoría, en una mezcla de disolvente / agua, eligiendose dicho disolvente entre los disolventes organicos no alcoh6licos miscibles con agua, y estando comprendida la relación volumica de disolvente a agua entre 95:5 y 30:70.

El segundo procedimiento comprende:

-la solubilización de una sal alcalina eventualmente solvatada de dicho enanti6mero del omeprazol en una mezcla de disolvente / agua, eligiendose dicho disolvente entre los disolventes organicos no alcoh6licos miscibles con agua, y estando comprendida la relación volumica de disolvente a agua entre 90:10 y 50:50,

-la mezcladura de dicha solución de sal alcalina con una solución acuosa de sal de magnesio desprovista de disolvente organico,... [Seguir leyendo]

REIVINDICACIoNES

1. Fase precursora de la sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol, caracterizada porque su difractograma a los rayos X presenta los picos caracteristicos siguientes:

d (Angstrom) 2-teta (0) Intensidad relativa (%)

19, 80 4, 45 muy fuerte

12, 17 7, 25 debil

10, 78 8, 19 media

9, 26 9, 53 debil

7, 28 12, 14 debil

6, 79 13, 03 debil

5, 22 16, 95 debil

5, 01 17, 67 media

4, 821 18, 38 debil

4, 009 22, 15 debil

2. Procedimiento para la preparación de la fase precursora segun la reivindicación 1, caracterizada porque comprende el nuevo amasado de una sal de magnesio de dicho enanti6mero en forma amoría, en una mezcla de disolvente / agua, eligiendose dicho disolvente entre los disolventes organicos no alcoh6licos miscibles con agua, y estando comprendida la relación volumica de disolvente a agua entre 95:5 y 30:70.

3. Procedimiento segun la reivindicación 2, caracterizado porque la sal de magnesio de dicho enanti6mero en forma 10 amoría es susceptible de ser obtenida segun un procedimiento que comprende las etapas siguientes:

a) la reacción de una sal alcalina eventualmente solvatada de dicho enanti6mero con una solución acuosa de sal de magnesio desprovista de disolvente organico, para obtener un precipitado,

b) la filtración de dicho precipitado,

c) eventualmente, el nuevo amasado en agua del residuo procedente de la etapa (b) , seguido de una filtración,

d) eventualmente, el secado de la suspensión obtenida.

4. Procedimiento para la preparación de la fase precursora segun la reivindicación 1, caracterizado porque comprende:

-la disolución de una sal alcalina, eventualmente solvatada de dicho enanti6mero del omeprazol, en una mezcla de disolvente / agua, eligiendose dicho disolvente entre los disolventes organicos no alcoh6licos miscibles con 20 agua, y estando comprendida la relación volumica de disolvente a agua entre 90:10 y 50:50, y

-la mezcladura de dicha solución con una solución acuosa de sal de magnesio desprovista de disolvente organico, para formar una suspensión.

5. Procedimiento para la preparación de la fase precursora segun la reivindicación 1, caracterizado porque comprende:

- el nuevo amasado en al menos un disolvente organico no alcoh6lico miscible con agua, con la exclusión de cualquier otro disolvente, de una sal de magnesio del enanti6mero del omeprazol, amoría o cristalina, eventualmente hidratada o solvatada,

- la adición de agua al producto asi obtenido.

6. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizado porque el disolvente organico se elige entre: las cetonas tales como la acetona y la metiletilcetona; el acetonitrilo; el THF; y sus mezclas, preferentemente acetona.

7. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, caracterizado porque la sal de dicho enanti6mero es la sal de potasio del (S) omeprazol, eventualmente solvatado en etanol o etilenglicol, preferentemente la sal de potasio del (S) omeprazol solvatado en etanol.

8. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 3 y 4, caracterizado porque la sal de magnesio se 5 elige entre el acetato, el sulfato, el bromuro o el cloruro de magnesio.

9. Procedimiento para la preparación de una sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol, que comprende la filtración, despues el secado, de una suspensión que contiene la fase precursora segun la reivindicación 1.

10. Cristales de sal de magnesio tetrahidrata de un enanti6mero del omeprazol, obtenidos segun el procedimiento 10 segun la reivindicación 9.

11. Cristales segun la reivindicación 10 para una utilización como medicamento, especialmente en la prevención o el tratamiento de ulceras gastricas y/o duodenales.

12. Utilización de los cristales segun la reivindicación 10 para la preparación de la sal de magnesio de un enanti6mero del omeprazol en forma de dihidrato A.

13. Procedimiento de preparación de la sal de magnesio de un enanti6mero del omeprazol en forma de dihidrato A, caracterizado porque comprende una etapa de deshidratación cuidadosa de los cristales de la sal de magnesio tetrahidratada de un enanti6mero del omeprazol segun la reivindicación 10.

14. Procedimiento segun la reivindicación 13, caracterizado porque la deshidratación cuidadosa comprende un secado:

-a una temperatura comprendida entre 40 y 650C, bajo una presión de 1 bar o ventajosamente bajo vacio, eventualmente a 0% de humedad relativa, o

-a una temperatura comprendida entre 20 y 400C, por ejemplo a la temperatura ambiente, bajo vacio y/o a 0% de humedad relativa.

Figura 1: Difractograma de la sal de magnesio del (S) omeprazol amoría