Evaluación del efecto de un agente en un estado biológico humano usando paneles de expresión génica de roedores.

Un procedimiento para identificar un panel de expresión génica distintivo de roedor para usar en la evaluación deun agente en un estado biológico humano de interés,

comprendiendo el método:

identificar un panel de expresión génica para seres humanos con respecto al cual los niveles de expresión de losconstituyentes son indicativos del estado biológico de interés;

evaluar en una población de roedores los genes constituyentes del panel de expresión génica identificado paradeterminar que constituyentes presentan características análogas a las expresiones génicas en seres humanoscuando se miden en condiciones que son sustancialmente repetibles, y por lo tanto son indicativos del estadobiológico de interés tanto en seres humanos como en roedores, en el que un conjunto de constituyentes que se hadeterminado que es indicativo constituye el panel distintivo y en el que el panel distintivo consiste en una pluralidadde constituyentes de cualquiera de las tablas 3-9.

Evaluación del efecto de un agente en un estado biológico humano usando paneles de expresión génica de roedores.

Campo de la invención La presente invención se refiere al uso de datos de expresión génica, y en particular al uso de datos de expresión génica para evaluar el efecto de un agente en un estado biológico humano usando paneles de expresión génica.

Antecedentes de la invención La técnica anterior ha usado datos de expresión génica para determinar la presencia o ausencia de marcadores particulares como diagnóstico de una afección particular, y en algunos casos ha descrito la suma acumulativa de puntuaciones para la sobreexpresión de marcadores de enfermedad particulares para lograr una mayor precisión o sensibilidad del diagnóstico. La información de cualquier afección de un paciente particular y una respuesta del paciente a diferentes tipos y dosificaciones de agentes terapéuticos o nutricionales, se ha convertido en un asunto importante en la medicina clínica actual, no solo desde el aspecto de la eficacia de la práctica médica para la industria del cuidado de la salud, sino para mejores resultados y beneficios para los pacientes.

Los modelos animales que simulan los estados biológicos en seres humanos se usan a menudo para ensayar la eficacia de nuevos agentes terapéuticos. Sin embargo, muchos agentes fallan en el ensayo animal por razones desconocidas, o solo pueden tratar y/o enmascarar los síntomas en dichos modelos animales, más que la afección biológica subyacente. Por lo tanto, sería beneficioso un método mejorado de uso de modelos animales para predecir la respuesta humana a un agente terapéutico, o su dosificación, a nivel molecular. Esta invención satisface estas necesidades y otras necesidades.

El documento WO 03/072827 describe un método para diagnosticar y tratar la artritis reumatoide, analizando las expresiones de ADNc durante diferentes fases de la artritis inducida por colágeno en el ratón.

Overall y Kleifeld (March 2006) Nature Reviews Cancer, Volumen 6, páginas 227 a 239 describen la validación de metaloproteinasas de la matriz como dianas y antidianas de fármacos para la terapia anticancerígena.

Sumario de la invención Una realización de la presente invención se dirige a un método para identificar un panel de expresión génica distintivo de roedor para usar en la evaluación de un agente en un estado biológico humano de interés. En esta realización, el método incluye identificar un panel de expresión génica para seres humanos con respecto al cual los niveles de expresión de los constituyentes son indicativos del estado biológico de interés. La realización también incluye después evaluar en una población de roedores los genes constituyentes del panel de expresión génica identificado, para determinar que constituyentes son indicativos del estado biológico de interés tanto en seres humanos como en roedores, en el que un conjunto de constituyentes que se ha determinado que es indicativo constituye el panel distintivo. En algunas realizaciones, el panel de expresión génica distintivo identificado comprende una pluralidad de constituyentes de cualquiera de las tablas 1-9, descritas a continuación.

Otra realización de la invención proporciona un método para evaluar el efecto de un agente en un estado biológico humano de interés, basado en una muestra de un sujeto roedor al que se le ha administrado el agente. En esta realización, la muestra proporciona una fuente de ARN, y la realización incluye determinar un panel distintivo para roedores. Los constituyentes del panel distintivo corresponden a constituyentes de un panel de expresión génica humano, en el que la medida de los constituyentes del panel distintivo permite la medida del estado biológico del sujeto roedor, y las medidas de los constituyentes del panel humano permiten la medida del estado biológico humano. La realización también incluye obtener de la muestra de roedor un primer conjunto de datos de perfil que incluye una pluralidad de miembros, siendo cada miembro una medida cuantitativa de la cantidad de un ARN distinto constituyente del panel distintivo. Finalmente, la realización incluye producir un conjunto de datos de perfil calibrado para el panel distintivo, en el que cada miembro del conjunto de datos de perfil calibrado es una función de un miembro correspondiente del primer conjunto de datos de perfil y un miembro correspondiente de un conjunto de datos de perfil de referencia de roedor para el panel distintivo, en el que cada miembro del conjunto de datos de referencia del roedor es una medida normativa, determinada con respecto a una población relevante de roedores, de la cantidad de uno de los constituyentes en el panel distintivo, proporcionando el conjunto de datos de perfil calibrado una evaluación del efecto del agente en el estado biológico humano, en el que las medidas de cada constituyente se llevan a cabo en condiciones de medida que son sustancialmente repetibles. Las condiciones de medida son repetibles de modo que la medida para cada constituyente tiene un coeficiente de variación, en la obtención repetida de dicha medida de la muestra, que es menos de aproximadamente 10%, preferiblemente menos de aproximadamente 5%, más preferiblemente menos de aproximadamente 2%.

En una realización de la invención, el estado biológico humano que se va a evaluar es una forma de artritis, incluyendo sin limitación, la artritis reumatoide.

En una realización preferida, el método para evaluar el efecto de un agente en un estado biológico humano de interés se realiza usando la amplificación para medir la cantidad de ARN de todos los constituyentes del panel distintivo, y las eficacias de la amplificación (expresadas como porcentaje) para todos los constituyentes son sustancialmente similares. En una realización preferida, las eficacias de la amplificación para todos los constituyentes son sustancialmente similares si difieren en no más de 10%, preferiblemente no más de 5%, más preferiblemente no más de 3%, incluso más preferiblemente no más de 1%.

En una realización, el panel distintivo usado en el método para evaluar el efecto de un agente en un estado biológico humano comprende una pluralidad de constituyentes de una cualquiera de las tablas 1-9, descritas a continuación. En otras realizaciones, el panel distintivo usado en el método para evaluar el efecto de un agente en un estado biológico humano comprende una pluralidad de constituyentes seleccionados del grupo que consiste en CASP3, CD14, CSPG2, HSPA1A, ICAM1, IL1B, IL1RN, MEF2C, MMP9, SERPINE1, TGFB1 y TLR2.

En otras realizaciones relacionadas, la invención proporciona un panel de expresión génica distintivo de roedor (panel distintivo) que comprende los constituyentes CASP3, CD14, CSPG2, HSPA1A, ICAM1, IL1B, IL1RN, MEF2C, MMP9, SERPINE1, TGFB1 y TLR2. Otra realización de la invención proporciona un panel de expresión génica distintivo de roedor (panel distintivo) que comprende una pluralidad de constituyentes de cualquiera de las tablas 19, descritas a continuación, o de cualquiera específico de las tablas 1-9.

Breve descripción de los dibujos Las características anteriores de la invención se entenderán más fácilmente por referencia a la siguiente descripción detallada, tomando como referencia los dibujos que acompañan, en los que:

Las figuras 1A-1C muestran la respuesta en sangre entera estimulada con LPS a las 1, 5 h (grupo 1) , 4 h (grupo 2) y 24 h (grupo 3) , respectivamente, en tres grupos de ratones macho Swiss Webster para un panel de 24 genes.

Las figuras 2A-2C muestran la respuesta en sangre entera estimulada con LPS + dexametasona a las 1, 5 h (grupo 4) , 4 h (grupo 5) y 24 h (grupo 6) , respectivamente, en tres grupos de ratones Swiss Webster macho para un panel de 24 genes.

La figura 3 muestra la respuesta en sangre entera estimulada con LPS a las 1, 5 h, 4 h y 24 h, respectivamente, como media para los grupos 1, 2 y 3 de ratones macho Swiss Webster para un panel de 24 genes.

La figura 4 muestra la respuesta en sangre entera estimulada con LPS a las 1, 5 h, 4 h y 24 h, respectivamente, como media para los grupos 4, 5 y 6 de ratones macho Swiss Webster para un panel de 24 genes.

Las figuras 5A-5C muestran una comparación de la respuesta en sangre entera estimulada con LPS en sujetos humanos y murinos in vivo, a las 2 y 1, 5 h, respectivamente, para 17 genes.

Las figuras 6A-6C muestran una comparación de la respuesta en sangre entera estimulada con LPS en sujetos humanos in vitro, a las 2 y 1, 5 h, respectivamente, para 38 genes.

Las figuras 7A-7C muestran una comparación de la respuesta en sangre entera estimulada con LPS en sujetos humanos (in vitro) y murinos (in vivo)... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para identificar un panel de expresión génica distintivo de roedor para usar en la evaluación de un agente en un estado biológico humano de interés, comprendiendo el método:

identificar un panel de expresión génica para seres humanos con respecto al cual los niveles de expresión de los constituyentes son indicativos del estado biológico de interés;

evaluar en una población de roedores los genes constituyentes del panel de expresión génica identificado para determinar que constituyentes presentan características análogas a las expresiones génicas en seres humanos cuando se miden en condiciones que son sustancialmente repetibles, y por lo tanto son indicativos del estado biológico de interés tanto en seres humanos como en roedores, en el que un conjunto de constituyentes que se ha determinado que es indicativo constituye el panel distintivo y en el que el panel distintivo consiste en una pluralidad de constituyentes de cualquiera de las tablas 3-9.

2. Un método para evaluar el efecto de un agente en un estado biológico humano de interés, basándose en una muestra de un sujeto roedor al que se ha administrado el agente, proporcionando la muestra una fuente de ARN, comprendiendo el método:

determinar un panel distintivo para roedores, cuyos constituyentes corresponden a constituyentes de un panel de expresión génica humano y que presentan características análogas a las expresiones génicas en seres humanos cuando se miden en condiciones que son sustancialmente repetibles, y consistiendo el panel distintivo en una pluralidad de constituyentes de cualquiera de las tablas 3-9, en el que la medida de los constituyentes del panel distintivo permite la medida del estado biológico del sujeto roedor, y la medida de los constituyentes del panel humano permite la medida del estado biológico humano;

obtener de la muestra de roedor un primer conjunto de datos de perfil que incluye una pluralidad de miembros, siendo cada miembro una medida cuantitativa de la cantidad de un constituyente de ARN distinto en el panel distintivo; y

producir un conjunto de datos de perfil calibrado para el panel distintivo, en el que cada miembro del conjunto de datos de perfil calibrado es una función de un miembro correspondiente del primer conjunto de datos de perfil y un miembro correspondiente de un conjunto de datos de perfil de referencia de roedor para el panel distintivo, en el que cada miembro del conjunto de datos de perfil de referencia de roedor es una medida normativa, determinada con respecto a una población de roedores relevante, de la cantidad de uno de los constituyentes del panel distintivo, proporcionando el conjunto de datos de perfil calibrado una evaluación del efecto del agente en el estado biológico humano,

en el que las medidas para cada constituyente se llevan a cabo en condiciones de medida que son sustancialmente repetibles.

3. Un método para evaluar el efecto de un agente en un estado biológico humano de interés según la reivindicación 2, en el que se usa la amplificación para medir la cantidad de ARN de todos los constituyentes del panel distintivo, y las eficacias de la amplificación de todos los constituyentes son sustancialmente similares.

4. Un método para evaluar el efecto de un agente en un estado biológico humano de interés según la reivindicación 2, en el que el estado biológico es la artritis.

5. El método según la reivindicación 4, en el que el estado biológico es la artritis reumatoide.

6. Un método para evaluar el efecto de un agente en un estado biológico humano de interés según la reivindicación 2, en el que el panel distintivo comprende una pluralidad de constituyentes seleccionados del grupo que consiste en CASP3, CD14, CSPG2, HSPA1A, ICAM1, IL1B, IL1RN, MEF2C, MMP9, SERPINE1, TGFB1, y TLR2.

7. El método según la reivindicación 2, en el que las condiciones de medida son repetibles de modo que la medida para cada constituyente tiene un coeficiente de variación, en la obtención repetida de dicha medida de la muestra, que es menor de aproximadamente 10%.

8. El método según la reivindicación 2, en el que las condiciones de medida son repetibles de modo que la medida para cada constituyente tiene un coeficiente de variación, en la obtención repetida de dicha medida de la muestra, que es menor de aproximadamente 5%.

9. El método según la reivindicación 2, en el que las condiciones de medida son repetibles de modo que la medida para cada constituyente tiene un coeficiente de variación, en la obtención repetida de dicha medida de la muestra, que es menor de aproximadamente 2%.

10. El método según la reivindicación 3, en el que las eficacias de amplificación, expresadas como un porcentaje, para todos los constituyentes difieren en no más de 10%, preferiblemente en no más de 5%, más preferiblemente en no más de 3%, incluso más preferiblemente en no más de 1%.

11. Un panel de expresión génica distintivo de roedor que consiste en los constituyentes CASP3, CD14, CSPG2, HSPA1A, ICAM1, IL1B, IL1RN, MEF2C, MMP9, SERPINE1, TGFB1 y TLR2.

12. Uso de un panel de expresión génica distintivo de roedor que consiste en los constituyentes de cualquiera de las tablas 3-9, en la evaluación del efecto de un agente en un estado biológico humano.

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COMPARACIÓN DE LA RESPUESTA A LA DEXAMETASONA EN SANGRE ENTERA ESTIMULADA CON LPS EN SUJETOS HUMANOS (IN VITRO) Y MURINOS (IN VIVO) A LAS 6 Y 4 h, RESPECTIVAMENTE

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RESPUESTAS DE LA EXPRESÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE CIA DE LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD EL DÍA 24 (NO TRATADOS) , 33, 42 Y 60 (TRATADOS CON VEHÍCULO) RESPECTO A LAS RESPUESTAS DE REFERENCIA MEDIAS DE SUJETOS MURINOS DE CIA EL DÍA 0 (n=6)

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RESPUESTAS DE LA EXPRESÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE CIA DE LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD EL DÍA 24 (NO TRATADOS) , 33, 42 Y 60 (TRATADOS CON VEHÍCULO) RESPECTO A LAS RESPUESTAS DE REFERENCIA MEDIAS DE SUJETOS MURINOS DE CIA EL DÍA 0 (n=6)

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RESPUESTAS DE LA EXPRESÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE CIA DE LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD EL DÍA 24 (NO TRATADOS) , 33, 42 Y 60 (TRATADOS CON VEHÍCULO) RESPECTO A LAS RESPUESTAS DE REFERENCIA MEDIAS DE SUJETOS MURINOS DE CIA EL DÍA 0 (n=6)

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LOCUS GÉNICO,

RESPUESTAS DE LA EXPRESÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE CIA DE LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD EL DÍA 24 (NO TRATADOS) , 33, 42 Y 60 (TRATADOS CON VEHÍCULO) RESPECTO A LAS RESPUESTAS DE REFERENCIA MEDIAS DE SUJETOS MURINOS DE CIA EL DÍA 0 (n=6)

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RESPUESTAS DE LA EXPRESÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE CIA DE LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD EL DÍA 24 (NO TRATADOS) , 33, 42 Y 60 (TRATADOS CON VEHÍCULO) RESPECTO A LAS RESPUESTAS DE REFERENCIA MEDIAS DE SUJETOS MURINOS DE CIA EL DÍA 0 (n=6)

VEHÍCULO DÍA VEHÍCULO

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COMPARACIÓN DE LA RESPUESTA DE GENES DIANA SELECCIONADOS DE LA ARTRITIS INDUCIDA POR COLÁGENO EN RATONES MACHO DBA/1 RESPECTO A SUJETOS HUMANOS CON AR (UN SOLO TIEMPO DE MEDIDA, INESTABLE EN EL VALOR DE REFERENCIA, n=10)

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COMPARACIÓN DE LA RESPUESTA DE GENES DIANA SELECCIONADOS DE LA ARTRITIS INDUCIDA POR COLÁGENO EN RATONES MACHO DBA/1 RESPECTO A SUJETOS HUMANOS CON AR (UN SOLO TIEMPO DE MEDIDA, INESTABLE EN EL VALOR DE REFERENCIA, n=10)

DÍA DÍAVEHÍCULO DÍAVEHÍCULO DÍAVEHÍCULO RA HUMANA INESTABLE ,

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE KRN DE LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD LOS DÍAS 3 (NO TRATADOS) , 7, 14 Y 21 (TRATADOS CON VEHÍCULO) RESPECTO A LAS RESPUESTAS DE REFERENCIA MEDIAS DE SUJETOS MURINOS, SIN TRATAMIENTO PREVIO, DE KRN EL DÍA 0 (n=6)

DÍA DÍAVEHÍCULO DÍAVEHÍCULO DÍA VEHÍCULO,

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE KRN DE LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD LOS DÍAS 3 (NO TRATADOS) , 7, 14 Y 21 (TRATADOS CON VEHÍCULO) RESPECTO A LAS RESPUESTAS DE REFERENCIA MEDIAS DE SUJETOS MURINOS, SIN TRATAMIENTO PREVIO, DE KRN EL DÍA 0 (n=6)

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE KRN DE LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD LOS DÍAS 3 (NO TRATADOS) , 7, 14 Y 21 (TRATADOS CON VEHÍCULO) RESPECTO A LAS RESPUESTAS DE REFERENCIA MEDIAS DE SUJETOS MURINOS, SIN TRATAMIENTO PREVIO, DE KRN EL DÍA 0 (n=6)

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE KRN DE LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD LOS DÍAS 3 (NO TRATADOS) , 7, 14 Y 21 (TRATADOS CON VEHÍCULO) RESPECTO A LAS RESPUESTAS DE REFERENCIA MEDIAS DE SUJETOS MURINOS, SIN TRATAMIENTO PREVIO, DE KRN EL DÍA 0 (n=6)

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE KRN DE LA EVOLUCIÓN DE LA ENFERMEDAD LOS DÍAS 3 (NO TRATADOS) , 7, 14 Y 21 (TRATADOS CON VEHÍCULO) RESPECTO A LAS RESPUESTAS DE REFERENCIA MEDIAS DE SUJETOS MURINOS, SIN TRATAMIENTO PREVIO, DE KRN EL DÍA 0 (n=6)

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COMPARACIÓN DE LA RESPUESTA DE GENES DIANA SELECCIONADOS DE LA ARTRITIS INDUCIDA POR TRANSFERENCIA DE SUERO ENRATONES HEMBRA Balb/c RESPECTO A SUJETOS HUMANOS CON AR (UN SOLO TIEMPO DE MEDIDA, INESTABLE ENEL VALOR DE REFERENCIA, n=10)

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COMPARACIÓN DE LA RESPUESTA DE GENES DIANA SELECCIONADOS DE LA ARTRITIS INDUCIDA POR TRANSFERENCIA DE SUERO EN RATONES HEMBRA Balb/c RESPECTO A SUJETOS HUMANOS CON AR (UN SOLO TIEMPO DE MEDIDA, INESTABLE EN EL VALOR DE REFERENCIA, n=10)

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE CIA AL TRATAMIENTO CON DEXAMETASONA LOS DÍAS 33, 42 Y 60, RESPECTO A LAS RESPECTIVAS RESPUESTAS MEDIAS DE SUJETOS MURINOS TRATADOS CON VEHÍCULO LOS DÍAS 33, 42 Y 60

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE CIA AL TRATAMIENTO CON DEXAMETASONA LOS DÍAS 33, 42 Y 60, RESPECTO A LAS RESPECTIVAS RESPUESTAS MEDIAS DE SUJETOS MURINOS TRATADOS CON VEHÍCULO LOS DÍAS 33, 42 Y 60

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE CIA AL TRATAMIENTO CON DEXAMETASONA LOS DÍAS 33, 42 Y 60, RESPECTO A LAS RESPECTIVAS RESPUESTAS MEDIAS DE SUJETOS MURINOS TRATADOS CON VEHÍCULO LOS DÍAS 33, 42 Y 60

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE CIA ALTRATAMIENTO CON DEXAMETASONA LOS DÍAS 33, 42 Y 60, RESPECTO A LAS RESPECTIVAS RESPUESTAS MEDIAS DE SUJETOS MURINOS TRATADOS CON VEHÍCULO LOS DÍAS 33, 42 Y 60

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE CIA AL TRATAMIENTO CON VEHÍCULO O DEXAMETASONA EL DÍA 60 RESPECTO A LAS RESPUESTAS MEDIAS DE SUJETOS MURINOS NO TRATADOS, SIN TRATAMIENTO PREVIO, EL DÍA 60

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE KRN AL TRATAMIENTO DEXAMETASONA LOS DÍAS 7, 14 Y 21, RESPECTO A LAS RESPECTIVAS RESPUESTAS MEDIAS DE SUJETOS MURINOS TRATADOS CON VEHÍCULO LOS DÍAS 7, 14 Y 21

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE KRN AL TRATAMIENTO DEXAMETASONA LOS DÍAS 7, 14 Y 21, RESPECTO A LAS RESPECTIVAS RESPUESTAS MEDIAS DE SUJETOS MURINOS TRATADOS CON VEHÍCULO LOS DÍAS 7, 14 Y 21

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE KRN AL TRATAMIENTO DEXAMETASONA LOS DÍAS 7, 14 Y 21, RESPECTO A LAS RESPECTIVAS RESPUESTAS MEDIAS DE SUJETOS MURINOS TRATADOS CON VEHÍCULO LOS DÍAS 7, 14 Y 21

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE KRN AL TRATAMIENTO CON VEHÍCULO O DEXAMETASONA EL DÍA 21 RESPECTO A LAS RESPUESTAS MEDIAS DE SUJETOS MURINOS NO TRATADOS, SIN TRATAMIENTO PREVIO, EL DÍA 21

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RESPUESTAS DE EXPRESIÓN GÉNICA DE SUJETOS MURINOS INDIVIDUALES DEL MODELO DE KRN AL TRATAMIENTO CON VEHÍCULO O DEXAMETASONA EL DÍA 21 RESPECTO A LAS RESPUESTAS MEDIAS DE SUJETOS MURINOS NO TRATADOS, SIN TRATAMIENTO PREVIO, EL DÍA 21

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