Dosis unitaria para la salud cerebral.

Composición que comprende por peso en seco de dosis unitaria: (i) 10-1000 mg de uridina en la nucleobase,

nucleósido y/o forma de nucleótido; (ii) 50-1000 mg de ácido docosahexaenoico (DHA); y (iii) un tocoferol tocotrienol,donde dicha composición posee:

a) un peso de 200-3000 mg por dosis unitaria;

b) un contenido energético inferior a 209,3 kJ [50 kcal] por dosis unitaria; y/o

c) un volumen entre 0,1 y 10 ml por dosis unitaria,

y donde la dosis unitaria es una pastilla, gel, gragea, píldora, cápsula, gránulo, granulado o sobre.

Dosis unitaria para la salud cerebral

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención pertenece a composiciones para tratar o prevenir disfunciones de memoria, disfunciones cognitivas, Alzheimer y demencia, y condiciones relacionas con la predemencia y/o síntomas o características de tales condiciones. La invención se refiere particularmente a formas de administración de volumen bajo para el uso en ello.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La pérdida de memoria, la demencia y una reducida función cerebral son problemas importantes, particularmente en personas mayores. Se mantiene un esfuerzo significativo en el tratamiento y/o prevención de estos trastornos relacionados con un funcionamiento nervioso dañado.

Las personas mayores de 50 años de edad son particularmente propensas a desarrollar tales trastornos, por una combinación del envejecimiento y una alimentación no óptima. Estos síndromes, generalmente conocidos como demencia o enfermedad de Alzheimer (EA) , se caracterizan por neurodegeneración y deposición de placas en el cerebro. Estas placas consisten en varios componentes de los cuales la beta-amiloide (abeta) se considera un elemento clave. La abeta se produce a partir de su proteína precursora que reside en la membrana, y se cree que promueve respuestas proinflamatorias y activa vías neurotóxicas causantes de la disfunción neuronal caracterizada por una pérdida de espinas y neuritas conduciendo a la muerte neuronal.

Los documentos WO 2007/008586 A2 (Martek Biosciences Corp.) y EP 1 800 675 A1 (Nutricia N.V.) describen composiciones para el tratamiento y/o prevención de la demencia, donde la composición comprende una fracción lipídica que comprende ácidos grasos poliinsaturados (PU-FAs) tales como el ácido docosahexaenoico (DHA) o el ácido docosapentaenoico (DPA) .

Se ha mostrado también en el documento WO 2006/031683 A2 (MIT) la administración de uridina o una fuente de la misma para mejorar una función neurológica en un sujeto. La uridina, en particular en forma de monofosfato de uridina (UMP) , es un nutriente conocido por aumentar la producción de fosfolípidos, cambiando así la composición de membrana. No obstante, actualmente no se ha declarado ningún efecto de UMP en la carga de la placa de abeta.

En el documento EP 1 666 092 A2 (Trommsdorff GmbH) se han descrito composiciones que comprenden un nucleósido/nucleótido de uridina y un ácido graso, en particular EPA y/o DHA, para tratar una variedad de enfermedades entre las cuales se encuentran enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, y en el documento WO 2006/127620 A2 (MIT) para el tratamiento de un trastorno de memoria.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Basado en lo anteriormente mencionado, uno puede esperar que la intervención con una mezcla de nutrientes tales como DHA y UMP resulte en una estrategia eficaz para reducir la neurodegeneración. No obstante, los presentes inventores han reconocido que la inclusión de los ingredientes activos UMP y DHA en composiciones nutricionales y farmacéuticas como se enseña en la técnica puede suponer un consumo insuficiente de estos ingredientes activos. El consumo insuficiente está provocado por una combinación de un volumen alto del producto nutricional en combinación con el apetito limitado de los pacientes (personas mayores) , con el resultado de que la dosis recomendada de ingredientes activos (frecuentemente incluida en 100-500 ml de producto nutricional) no es ingerida. Por lo tanto, la inclusión de los ingredientes activos en una composición nutricional puede suponer un efecto subóptimo en pacientes con apetito reducido o comportamientos alimenticios alterados, o rechazo a la comida.

Sería una alternativa directa reducir el volumen de dosis por incorporación de los ingredientes activos en una forma de dosificación de volumen bajo, por ejemplo una píldora, pastilla o cápsula. No obstante, debido al volumen bajo, algunos ingredientes en las composiciones enseñadas en la técnica debe ser omitidos. Sin embargo, los presentes inventores han descubierto que la eliminación de ingredientes (nutricionales) de la composición nutricional (tal como se describe por ejemplo en el ejemplo 1 de EP 1 800 675 A1) , y la administración sólo del UMP y DHA, puede suponer una forma de dosificación de volumen bajo, pero lamentablemente a costa del efecto neurodegenerativo (beta-amiloide) . De hecho, como se demuestra en los ejemplos adjuntos, puede incluso tener un efecto adverso en la neurodegeneración. Por lo tanto, simplemente la incorporación y administración de UMP y DHA en una forma de dosificación de volumen bajo no es óptima.

En la técnica, existe así una necesidad de producir formas de dosificación de volumen bajo para reducir la carga de la placa de abeta y disminuir la neurodegeneración, donde los efectos de los ingredientes activos son al menos similares a aquellos encontrados para formulaciones farmacéuticas y nutracéuticas completas.

Es un objetivo de la presente invención proveer una forma de dosificación de volumen bajo para el uso en la reducción de la carga de la placa de abeta y la neurodegeneración, en el tratamiento de enfermedades relacionadas con un funcionamiento nervioso dañado, en particular demencia o EA o trastornos de memoria.

En esto, los presentes inventores encontraron sorprendentemente que la inclusión de un tocoferol y/o un equivalente del mismo (es decir, un compuesto con actividad de vitamina E) supera las desventajas ya mencionadas relacionadas con DHA y UMP en la formulación de baja dosis. Este nuevo hallazgo habilita así la producción de una composición de dosis baja que puede ser usada eficazmente para el tratamiento y/o prevención del deterioro de la memoria y/o disfunción cognitiva y/o soporte de una función cerebral saludable, como se analiza a continuación con más detalle.

La administración de vitamina E para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer ha sido descrita por Grundman en The American Journal of Clinical Nutrition, 71 (2) , 630S-636S (2000) para la reducción del estrés oxidativo, y por Ricciarelli et al. en Molecular Aspects of Medicine, 28, 591-606 (2007) para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. No obstante, ninguna de estas publicaciones revelan ni sugieren el uso combinado ni las composiciones específicas según la presente invención. El experimento 2 en los ejemplos adjuntos no muestra un efecto de alfa-tocoferol solo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

De este modo, la invención pertenece a una composición que comprende por peso de dosis unitaria en seco: (i) 10-100 mg uridina en forma de nucleobase, de nucleósido y/o de nucleótido; (ii) 50-100 mg de ácido docosahexaenoico (DHA) ; y (iii) un tocoferol y/o tocotrienol, donde dicha composición posee:

a) un peso de 200-3000 mg por dosis unitaria; b) un contenido energético inferior a 50 kcal por dosis unitaria; y/o c) un volumen entre 0, 1 y 10 ml por dosis unitaria,

y donde la dosis unitaria es una pastilla, gel, gragea, píldora, cápsula, gránulo, granulado, o sobre.

Forma de administración [0014] Por las razones señaladas anteriormente, la composición de volumen bajo distingue composiciones dietéticas de nutricionales (nutracéuticos) y suplementos nutricionales. La composición puede implicar la presencia de uno o más soportes convencionales y/o diluyentes.

La composición está en forma de una dosis unitaria. Las dosis unitarias se definen como unidades separadas físicamente identificables. Una o más dosis unitarias con los ingredientes activos se pueden comprender en un cartucho, paquete o dispositivo dispensador. Tal cartucho, paquete o dispositivo dispensador se puede acompañar de instrucciones para la administración de la composición. Un régimen de dosificación puede implicar la administración de una o más dosis unitarias por ración, típicamente 1-5 dosis unitarias por ración.

Dado su volumen bajo o reducido, la composición está preferiblemente en forma de una forma de dosis unitaria sólida o semi-sólida. La dosis unitaria es una pastilla, gel, incluyendo gel blando, gragea, píldora, cápsula, gránulo, granulado, o sobre (polvo) , preferiblemente adecuado para la administración oral, donde los ingredientes activos están presentes en una cantidad terapéuticamente eficaz, y combinados con uno o más diluyentes, agentes gelificantes o excipientes que son ingredientes inactivos para diluir o dar forma o consistencia a los ingredientes activos, y son eficaces para hacer llegar los ingredientes activos a un humano de la manera recetada por un médico.

Son excipientes adecuados, en particular, productos de relleno tales como azúcares, incluyendo lactosa,... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende por peso en seco de dosis unitaria: (i) 10-1000 mg de uridina en la nucleobase,

nucleósido y/o forma de nucleótido; (ii.

5. 1000 mg de ácido docosahexaenoico (DHA) ; y (iii) un tocoferol tocotrienol, 5 donde dicha composición posee:

a) un peso d.

20. 3000 mg por dosis unitaria; b) un contenido energético inferior a 209, 3 kJ [50 kcal] por dosis unitaria; y/o c) un volumen entre 0, 1 y 10 ml por dosis unitaria,

y donde la dosis unitaria es una pastilla, gel, gragea, píldora, cápsula, gránulo, granulado o sobre.

2. Composición según la reivindicación 1, con al menos dos de dichas características de a) peso, b) contenido energético y c) volumen. 15

3. Composición según la reivindicación 1 o 2, donde el tocoferol es alfa-tocoferol.

4. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene entre el 5-75% en peso DHA,

basado en el peso en seco de dicha dosis unitaria. 20

5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene uridina y sus equivalentes en una cantidad de 1-50% en peso, basada en el peso en seco de dicha dosis unitaria.

6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la proporción en peso de (ii) y (i) es al 25 menos 1.

7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene menos de 300 mg de material proteináceo por dosis unitaria.

8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que contiene menos del 20% en peso de material proteináceo basado en el peso en seco de la composición.

9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde la proporción en peso de material

proteináceo de la cantidad de (i) y (ii) es inferior a 1. 35

10. Composición según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, para el uso en el tratamiento y/o prevención de un trastorno seleccionado del grupo de disfunción de memoria, disfunción cognitiva, Alzheimer y demencia.

11. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para el uso en la reducción de la neurodegeneración,

para el uso en la reducción de la deposición de placas en el cerebro y/o para el uso en la promoción, optimización y/o apoyo a la función cerebral o salud cerebral.

12. Cartucho, paquete o dispositivo dispensador que contiene una o varias de las composiciones según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, acompañado por instrucciones para la administración de dicha composición. 45

13. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la producción de una preparación para el tratamiento y/o prevención de un trastorno seleccionado del grupo de disfunción de memoria, disfunción cognitiva, Alzheimer y demencia.

14. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 en la producción de una preparación para la reducción de la neurodegeneración, para la reducción de la deposición de placas en el cerebro y/o para la promoción, optimización y/o apoyo a la función cerebral o salud cerebral.