Dispersión sólida estable de un derviado de alcaloide de vinca y procedimiento para su preparación.

Dispersión sólida y estable de un derivado hidrosoluble de alcaloides de vinca en por lo menos un polietilenglicolcon una masa molecular de entre 1.

000 y 6.000, y siendo la proporción de las masas de en primer lugar el derivadohidrosoluble de alcaloides de vinca y en segundo lugar polietilenglicol, es de entre 1,5:1 y 1:10 y preferentemente deentre 1:3 y 1:6.

Dispersión sólida estable de un derivado de alcaloide de vinca y procedimiento para su preparación.

La presente invención se refiere a dispersiones sólidas y estables de derivados hidrosolubles de alcaloides de vinca y más particularmente a derivados de la vinorelbina, particularmente el ditartrato de vinorelbina en por lo menos un polietilenglicol, que están destinados a la incorporación en composiciones farmacéuticas para la administración oral de dicho derivado de vinca.

Inicialmente se desarrolló quimioterapia antineoplásica utilizando métodos intravenosos. Los argumentos en favor de éste método de administración son:

- menor toxicidad gastrointestinal,

- biodisponibilidad total, y

- potencialmente menores variaciones de exposición entre pacientes y dentro de pacientes que con el método oral.

Sin embargo, el método intravenoso se asocia a diversas desventajas que limitan su utilización: la morbilidad del acceso venoso, las posibles complicaciones de los canales de vena central (infección, trombosis) y el riesgo de extravasación.

Durante varios años se han desarrollado crecientemente formas orales de quimioterapia antineoplásica debido al beneficio real que resulta posible para el paciente. Además, las consideraciones farmacoeconómicas, que están adquiriendo una importancia creciente en la elección de las estrategias terapéuticas, también están conduciendo al desarrollo de tratamientos orales.

Se ha realizado una gran cantidad de trabajo exploratorio sobre el posible uso de las moléculas destinadas al tratamiento del cáncer y administradas por la boca, sobre principios activos anteriores (por ejemplo etopósido, ciclofosfamida e idarrubicina) , sobre nuevos derivados sintéticos de fluoropiridinas (por ejemplo UFT, capecitabina, S-1) , derivado del platino (por ejemplo JM-216) o sobre los alcaloides de vinca (por ejemplo la vinorelbina) .

Por lo tanto, la presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas estables para la administración oral de alcaloides de vinca, y particularmente de vinorelbina en forma dispersada.

La vinorelbina o la 3', 4'-didehidro-4'-desoxi-8'-norvincaleucoblastina es un derivado alcaloide de vinca que ejerce un efecto citostático mediante la inhibición de la polimerización de la tubulina.

La vinorelbina, y más particularmente una sal de la vinorelbina, el ditartrato de vinorelbina, también es activa en el tratamiento del cáncer de pulmón de células grandes y el cáncer de mama. Una forma inyectable fue comercializada por primera vez en Francia en 1989. Actualmente se comercializa en todo el mundo en forma de una solución que debe diluirse para la perfusión, hasta una concentración de 10 mg/ml, expresada en vinorelbina básica y distribuida en frascos con volúmenes unitarios de 1 y 5 ml.

Más recientemente, se ha desarrollado una formulación oral de vinorelbina en solución y se ha comercializado bajo el nombre de NAVELBINE Oral® cápsulas blandas. Presenta la forma de una mezcla de excipientes que comprende polietilenglicol, glicerol, etanol y agua. La masa molecular media de polietilenglicol es de entre 200 y 600: estos son polietilenglicoles líquidos tales como Macrogol 400. Las dosis unitarias expresadas en vinorelbina básica son de entre 5 y 100 mg, y más ventajosamente de 20, 30, 40 y 80 mg.

Dichas cápsulas blandas han sido descritas en una solicitud de patente de R.P. Scherer Technologies, Inc., WO 03/101383.

A continuación se presenta la técnica anterior adicional referente a las tecnologías de dispersión sólida:

El documento WO 01/95939 A da a conocer dispersiones sólidas de un principio activo con poloxámero y PEG; el documento US 2003/109639 A1 da a conocer procedimientos mejorados para obtener dispersiones sólidas de un principio activo con PVP y PEG; el documento US 2003/212102 A1 da a conocer dispersiones sólidas de un principio activo con poloxámero y PEG con el fin de obtener una formulación de liberación rápida; el documento US 2001/048946 A1 da a conocer dispersiones sólidas de un principio activo con PVP y PEG; los alcaloides de vinca se mencionan en la lista de principios activos.

Las composiciones farmacéuticas según la presente invención están destinadas a la administración oral de derivados alcaloides de vinca y particularmente de vinorelbina, en forma dispersada. Contienen el derivado hidrosoluble del alcaloide de vinca, ventajosamente una sal de vinorelbina y más particularmente ditartrato dispersado en polietilenglicoles semisólidos o sólidos.

Más concretamente, la dispersión sólida estable según la invención se asocia a un derivado hidrosoluble de alcaloide de vinca, particularmente en por lo menos un polietilenglicol, con una masa molecular de entre 800 y 30.000, y más particularmente un polietilenglicol con una masa molecular de entre 1.000 y 6.000.

Los polietilenglicoles seleccionados en la invención presentan una masa molecular media superior a aproximadamente 800. En el caso de que la masa molecular sea de entre 800 y 2.000, se encuentran en forma semisólida, y en el caso de que la masa molecular sea más elevada, se encuentran en forma sólida. Se diferencian entre sí por su punto de fusión, tal como se indica en la tabla, a continuación.

Polietilenglicol (masa molecular media) 1.000 1.500 4.000 6.000 8.000 20.000 30.000

Punto de fusión 37ºC a 44ºC a 50ºC a 55ºC a 60ºC a 60ºC a 65ºC a

40ºC 48ºC 58ºC 63ºC 63ºC 63ºC 70ºC

Según una forma de realización ventajosa de la presente invención, la proporción de masas del derivado hidrosoluble de alcaloides de vinca y más particularmente en primer lugar el ditartrato de vinorelbina y en segundo lugar el polietilenglicol, es de entre 1, 5:1 y 1:10, y preferentemente de entre 1:3 y 1:6.

Estas dispersiones del derivado de alcaloides de vinca o de la sal de vinorelbina en polietilenglicoles según la presente invención forman una dispersión sólida. En general, es conocida la utilización de la tecnología de dispersiones sólidas en el dominio de la formulación farmacéutica. El primer motivo apra el desarrollo de dispersiones sólidas se basa en la posibilidad de mejorar la disolución y, por lo tanto, potencialmente la biodisponibilidad de principios activos que no son muy solubles en agua y se administran por la boca.

La utilización de polímeros hidrofílicos tales como polietilenglicoles, polivinilpirrolidona o derivados de celulosa tiende hacia dicha hidrosolubilización. En el contexto de la presente invención, las dispersiones sólidas no se utilizan con al intención de incrementar la tasa de disolución de los constituyentes activos. Los derivados hidrosolubles de los alcaloides de vinca y particularmente de las sales de vinorelbina, y más particularmente el ditartrato, son muy solubles en agua y sus características de humectabilidad no provocan ningún problema.

Sin embargo, inesperadamente, las formas galénicas de derivados hidrosolubles de los alcaloides de vinca y particularmente de las sales de vinorelbina según la presente invención son muy estables.

De esta manera, el ditartrato de vinorelbina debe mantenerse a una temperatura inferior a -15ºC, con independencia de su forma (amoría o cristalina) y su grado de división (no molido, molido o micronizado) .

Por otra parte, las soluciones de ditartrato de vinorelbina pueden mantenerse a temperaturas de entre +5ºC y ±3ºC. Éste es el caso tanto para la solución inyectable basada en agua para preparaciones inyectables como para la solución de relleno de cápsulas blandas compuesta de polietilenglicol líquido, glicerol, etanol y agua. Por lo tanto, aparentemente es la operación de solubilización la responsable de la mejor estabilidad.

Inesperadamente, en las composiciones farmacéuticas según la presente invención, los derivados hidrosolubles de los alcaloides de vinca y particularmente el ditartrato de vinorelbina que se encuentra en el estado de polvos dispersados, son por lo menos igual de estables, o incluso más estables, que las cápsulas blandas en las que se disuelven.

Una preparación de dispersiones de derivados hidrosolubles de alcaloide de vinca, y particularmente vinorelbina, y más particularmente ditartrato de vinorelbina, en todos los casos se inicia con una mezcla de este principio activo con polietilenglicol en el estado fundido. Para conseguirlo, dicho polietilenglicol se calienta previamente hasta una temperatura ligeramente superior a su temperatura de fusión para llevarlo al estado líquido, de manera que pueda mezclarse con el derivado hidrosoluble del alcaloide de vinca bajo agitación. El procedimiento termina con una operación de enfriamiento... [Seguir leyendo]

1. Dispersión sólida y estable de un derivado hidrosoluble de alcaloides de vinca en por lo menos un polietilenglicol con una masa molecular de entre 1.000 y 6.000, y siendo la proporción de las masas de en primer lugar el derivado hidrosoluble de alcaloides de vinca y en segundo lugar polietilenglicol, es de entre 1, 5:1 y 1:10 y preferentemente de entre 1:3 y 1:6.

2. Dispersión sólida y estable según la reivindicación 1, caracterizada porque el derivado hidrosoluble de alcaloides de vinca es un derivado de la vinorelbina, particularmente el ditartrato de vinorelbina. 10

3. Dispersión sólida y estable según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada porque dicha dispersión contiene asimismo un plastificador o un agente estructurante.

4. Dispersión sólida y estable según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque se encuentra en forma 15 monolítica.

5. Dispersión sólida y estable según la reivindicación 4, caracterizada porque dicha dispersión sólida se distribuye en una cápsula de gelatina dura.

6. Dispersión sólida y estable según la reivindicación 4, caracterizada porque dicha dispersión sólida, asociada con excipientes de compresión, se encuentra en forma de un comprimido.

7. Dispersión sólida y estable según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque se encuentra en forma de gránulos divididos. 25

8. Dispersión sólida y estable según la reivindicación 7, caracterizada porque dicha dispersión sólida se encuentra en forma de gránulos divididos distribuidos en una cápsula de gelatina dura.

9. Procedimiento para preparar una composición farmacéutica estable para la administración oral de derivados

hidrosolubles de alcaloides de vinca, en forma de una dispersión sólida, según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se llevan a cabo las operaciones siguientes:

- el polietilenglicol es calentado hasta una temperatura ligeramente superior a su temperatura de fusión para

llevarlo al estado líquido, y 35

- el derivado hidrosoluble de alcaloide de vinca en forma de polvos es mezclado bajo agitación con el polietilenglicol obtenido en la etapa anterior, con el fin de formar una dispersión, y

-dicha dispersión es enfriada para llevarla al estado sólido. 40

10. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque el polietilenglicol se calienta, en presencia de un plastificador cuando es utilizado un polietilenglicol sólido, hasta una temperatura máxima de 80ºC.

11. Procedimiento según la reivindicación 9, caracterizado porque se añade a la dispersión un agente estructurante 45 tal como sílice, celulosa microcristalina u óxido de polietileno, cuando es utilizado un polietilenglicol semisólido.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque requiere la distribución de dicha dispersión en cápsulas de gelatina dura, particularmente mediante una operación de vertido.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque la dispersión se extruye para obtener gránulos para preparar comprimidos o cápsulas de gelatina dura.

14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 9 a 11, caracterizado porque la dispersión se coextruye con un polímero formador de película natural o sintético con el fin de obtener comprimidos recubiertos con película. 55

15. Procedimiento según la reivindicación 13, caracterizado porque los comprimidos recubiertos con película se preparan en un lecho de aire fluidizado o en una turbina.