Diana farmacológica novedosa de prevención y tratamiento de enfermedad periodontal, mejora de la cicatrización de heridas periodontales y promoción de la salud oral.

Uso de un compuesto seleccionado de una variante genética que se produce de manera natural de plasminógeno,

Lys-plasminógeno, Glu-plasminógeno, mini-plasminógeno y variantes de plasminógeno que comprenden uno o más de los dominios kringle y el dominio proteolítico, para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable, para la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de enfermedad periodontal infecciosa provocada por infección bacteriana, viral o fúngica en un sujeto que necesita tal tratamiento.

Diana farmacológica novedosa de prevención y tratamiento de enfermedad periodontal, mejora de la cicatrización de heridas periodontales y promoción de la salud oral.

Campo de invención Esta invención se refiere a métodos para la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de enfermedad periodontal infecciosa por ejemplo gingivitis y periodontitis, y estados necróticos que afectan al tejido de las encías, se refiere a la promoción de la salud oral en general, y también se refiere a la mejora de la cicatrización de heridas periodontales tales como heridas quirúrgicas localmente. En particular, la invención se refiere a un método novedoso de prevención y tratamiento de enfermedad periodontal infecciosa, promoción de la salud oral y mejora de la cicatrización de heridas periodontales.

Antecedentes Enfermedad periodontal

La enfermedad periodontal es una enfermedad inflamatoria crónica que afecta a los tejidos que soportan y anclan los dientes, también conocido como periodonto. Está provocada por la interacción desequilibrada entre los microorganismos subgingivales específicos y la respuesta inmunitaria e inflamatoria del huésped (1) . Afecta casi a tres cuartas partes de las poblaciones adultas y se considera como una de las enfermedades más comunes en seres humanos. Los tejidos que están implicados en enfermedades periodontales son las encías, que incluyen la encía, el ligamento periodontal, el cemento y el hueso alveolar (figura 1) . La encía es una membrana mucosa queratinizada de color rosa que cubre parte de los dientes y parte del hueso alveolar. El ligamento periodontal es la parte principal de las encías. El cemento es una estructura calcificada que cubre las partes inferiores de los dientes. El hueso alveolar es un conjunto de protuberancias de los huesos de la mandíbula (maxilar y mandibular) en las que están incrustados los dientes. La zona en la que se inicia la enfermedad periodontal es el surco gingival, un espacio entre los dientes y las encías.

La infección, inflamación y posterior defensa del huésped y cicatrización de heridas son todos signos característicos de la enfermedad periodontal. Esta enfermedad comienza como una infección bacteriana mixta en la encía que rodea a los dientes (2) . En la boca sana, se han encontrado más de 500 especies de microorganismos. En enfermedades periodontales, se han estudiado varios posibles patógenos periodontales incluyendo Porphyromonas gingiva/is, Campilobacter rectus, Actinobacillus actinomcetemcomitans y Fusobacterium nucleatum, que se considera que representan una parte significativa de la microbiota patógena. Estos microorganismos pueden inducir varios factores, tales como IL-1, IL-6, TNF, así como enzimas, en células huésped que directa o indirectamente se cree que provocan destrucción tisular irreversible incluyendo la destrucción de las encías, el hueso alveolar, la capa externa de la raíz del diente y conduce finalmente a la pérdida del diente. Además, la enfermedad periodontal grave puede conducir a mal aliento, enfermedad cardiaca y accidente cerebrovascular, diabetes, enfermedades respiratorias y parto prematuro durante el embarazo. Hay otros factores patógenos tales como fumar/tabaquismo, genética, embarazo y pubertad, estrés, medicaciones, diabetes, mala nutrición y otras enfermedades sistémicas.

Otra forma de destrucción infecciosa del hueso alveolar, que se asemeja estrechamente a la periodontitis, concretamente la periimplantitis, puede producirse tras la implantación quirúrgica de un material aloplástico en las mandíbulas. El método de implantación se denomina a menudo osteointegración (3) , que supone el contacto estrecho entre el material aloplástico, es decir, el implante dental (a menudo fabricado de titanio) y el hueso vivo. El método se usa para restaurar la oclusión posterior a la pérdida de los dientes naturales y es ahora un método convencional para tratar el edentulismo. Una diferencia principal entre el implante dental osteointegrado y el diente natural es la ausencia de un periodonto verdadero alrededor del implante. Mientras que el diente normal está suspendido en una malla de fibras de colágeno que permite una movilidad fisiológica del diente dentro del hueso alveolar, el implante dental está firmemente conectado al hueso sin tejido blando intermedio. A pesar de esta diferencia importante en la unión al tejido óseo, los cambios patológicos en los dientes e implantes durante la infección comparten muchas características clave tales como infección por medio de formación y colonización de biopelícula, respuesta inflamatoria, así como defensa inmunológica. Por tanto, la periimplantitis es un proceso inflamatorio/infeccioso que afecta a los tejidos alrededor de un implante osteointegrado en funcionamiento, dando como resultado la pérdida del hueso de soporte. La periimplantitis puede conducir a desintegración completa y pérdida del implante incluso si se ha realizado tratamiento extenso dirigido a resolver la infección periimplantaria. La periimplantitis también sucede como cambios inflamatorios/infecciosos reversibles de los tejidos blandos periimplantarios sin pérdida de hueso. Se ha notificado la prevalencia de periimplantitis en el tejido blando en el intervalo del 8-44%, mientras que se ha notificado la frecuencia de periimplantitis en el hueso en el intervalo del 119%. Los amplios intervalos de las frecuencias parecen deberse a diferencias en la definición de la entidad, al menos en parte. La frecuencia de periimplantitis está lo más estrechamente relacionada con el número de años que se han llevado los implantes. Puesto que el tratamiento con implantes dentales se introdujo de manera comparativamente reciente, los números probablemente aumentarán a lo largo de los años. Considerando las grandes similitudes en la respuesta inflamatoria y la defensa inmunológica con la infección en dientes e implantes dentales, la periimplantitis podría considerarse como una forma de enfermedad periodontal que afecta al material aloplástico implantado.

La enfermedad periodontal es un aspecto importante de la salud oral general. La salud oral se refiere al estado de salud de los tejidos orales y relacionados que permiten a un individuo comer, hablar y socializarse sin enfermedad activa, molestia o vergüenza y que contribuye al bienestar general. Las principales indicaciones de la salud oral incluyen la flora bacteriana en la saliva y el tejido de las encías, así como la necrosis tisular e inflamación en el tejido de las encías. La salud oral es integral para la salud general y no debe considerarse aislada.

Los antibióticos y otros fármacos antimicrobianos se han usado ampliamente en tratamiento de enfermedades infecciosas desde la época de la Segunda Guerra Mundial. El éxito de los antimicrobianos contra microbios que provocan enfermedades está entre los grandes logros de la medicina moderna. Sin embargo, muchos antimicrobianos no son tan eficaces como solían serlo. Un factor clave en el desarrollo de resistencia a antibióticos es la capacidad de los organismos infecciosos para adaptarse rápidamente a las nuevas condiciones del entorno. A lo largo del tiempo, algunas bacterias han desarrollado modos de sortear los efectos de los antibióticos. Se cree que el uso generalizado de antibióticos ha estimulado evolutivamente adaptaciones que permiten a las bacterias sobrevivir a estos fármacos una vez tan poderosos. En última instancia, la creciente dificultad en la lucha contra los microbios conduce a un aumento del riesgo de adquirir infecciones en un hospital u otro entorno. La farmacorresistencia es un problema especialmente difícil para hospitales que albergan pacientes gravemente enfermos que no pueden luchar contra las infecciones sin la ayuda de antibióticos. Por tanto, hay una conciencia creciente de que son altamente necesarias estrategias terapéuticas novedosas para mejorar la defensa contra la infección.

El tratamiento de enfermedad periodontal incluye métodos conservativos (no quirúrgicos) y métodos quirúrgicos. El tratamiento conservativo consiste en limpiezas profundas conocidas como eliminación de sarro y alisado radicular así como legrado. Este tratamiento está dirigido a eliminar la biopelícula que coloniza las superficies de las raíces afectadas y restablecer un entorno en el que pueda producirse la curación. Acompañado con buena higiene oral, esto mantendrá encías normales sanas. El tratamiento periodontal quirúrgico consiste en cirugía ósea (del hueso) , injertos gingivales/periodontales, procedimiento de colgajo gingival, frenectomía, gingivectomía, aumento óseo/regeneración tisular guiada. Sin embargo, a pesar de los diversos métodos terapéuticos que han mejorado satisfactoriamente el tratamiento de enfermedad periodontal, existen... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto seleccionado de una variante genética que se produce de manera natural de plasminógeno, Lys-plasminógeno, Glu-plasminógeno, mini-plasminógeno y variantes de plasminógeno que comprenden uno o más de los dominios kringle y el dominio proteolítico, para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable, para la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de enfermedad periodontal infecciosa provocada por infección bacteriana, viral o fúngica en un sujeto que necesita tal tratamiento.

2. Uso de un compuesto seleccionado de una variante genética que se produce de manera natural de plasminógeno, Lys-plasminógeno, Glu-plasminógeno, mini-plasminógeno y variantes de plasminógeno que comprenden uno o más de los dominios kringle y el dominio proteolítico, para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz del compuesto y opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable, para promover la cicatrización de heridas periodontales infecciosas en un sujeto que necesita tal tratamiento.

3. Uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad periodontal es, o está provocada por, una infección bacteriana.

4. Uso según la reivindicación 1, en el que la enfermedad periodontal se selecciona de: periodontitis, gingivitis, gingivitis necrotizante, periimplantitis y mucositis periimplantaria.

5. Uso según la reivindicación 1, que además activa células inflamatorias, potencia la migración de queratinocitos, reduce el crecimiento bacteriano, elimina el tejido necrótico, mejora la remodelación tisular, reduce y/o potencia la expresión de citocinas.

6. Uso según la reivindicación 2, en el que la herida periodontal infecciosa es una herida provocada por lesión

o una herida provocada por cirugía periodontal o cirugía plástica.

7. Uso según la reivindicación 2, que reduce además la deposición de fibrina, promueve la migración de queratinocitos, potencia la expresión de citocinas, elimina el tejido necrótico, activa células inflamatorias y/o mejora la remodelación tisular.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sujeto es un ser humano, y el compuesto es plasminógeno humano.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sujeto es un mamífero no humano.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición va a administrarse mediante un pulverizador, o mediante una administración tópica, oral, local o sistémica.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la composición se selecciona del grupo que consiste en una disolución acuosa, una disolución para gargarismos, un gel, una loción, un bálsamo, un polvo, una pasta, una pasta de dientes, un vendaje o un apósito para heridas.

12. Uso según la reivindicación 10, en el que la composición para administración tópica comprende desde 1 !g hasta 500 mg de plasminógeno por centímetro cuadrado del área de aplicación.

13. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la administración va a repetirse al menos una vez.

14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la administración va a repetirse diariamente.

15. Composición farmacéutica para su uso en la profilaxis, la prevención y/o el tratamiento de enfermedad periodontal infecciosa provocada por infección bacteriana, viral o fúngica que comprende un compuesto seleccionado de una variante genética que se produce de manera natural de plasminógeno, Lysplasminógeno, Glu-plasminógeno, mini-plasminógeno y variantes de plasminógeno que comprenden uno o más de los dominios kringle y el dominio proteolítico.