Diagnóstico diferencial de los trastornos del metabolismo del hierro por medio de cuatro parámetros independientes y recomendaciones para el tratamiento de estos trastornos del metabolismo del hierro.

Método in vitro para determinar el estado del hierro y en particular para detectar los trastornos del metabolismo delhierro que comprenden la determinación de

(i) un parámetro que permita una determinación del total de hierro almacenado en el cuerpo

(ii) un parámetro que permita una determinación del proceso de maduración eritrocitopoyética y/o su actividad,

(iii) un parámetro que permita una determinación de los trastornos no específicos del metabolismo del hierro y

(iv) un parámetro hematológico,

en donde se determina ferritina como el parámetro (i), el receptor de transferían soluble (sTfR) se determina como elparámetro (ii). CRP se determina como el parámetro (iii), y MCH se determina como el parámetro (iv), en dondeMCH es el contenido de hemoglobina medio de un eritrocito,

caracterizado por que

se lleva a cabo la diagnosis diferencial.

Diagnóstico diferencial de los trastornos del metabolismo del hierro por medio de cuatro parámetros independientes y recomendaciones para el tratamiento de estos trastornos del metabolismo del hierro La presente invención se refiere a un método para detectar los trastornos del metabolismo del hierro y en particular al diagnóstico diferencial de los trastornos del metabolismo del hierro por medio de tres parámetros independientes. El diagnóstico diferencial puede ser utilizado para clasificar los trastornos del metabolismo del hierro y para recomendar el tratamiento requerido y controlar el avance y la respuesta al tratamiento.

El hierro como un componente de la hemoglobina y de las heminas celulares es uno de los biocatalizadores más importantes en el organismo humano. Los trastornos del metabolismo del hierro y en particular la carencia de hierro y las perturbaciones en la distribución del hierro y su uso en las enfermedades generales crónicas están entre las enfermedades que con mayor frecuencia son mal interpretadas o bien pasadas por alto. Una de las principales razones de porque esto ocurre es por que la determinación del hierro de transporte en el suero o plasma que se emplea en el diagnóstico convencional no permite una estimación representativa de los almacenes de hierro en todo el cuerpo debido a las variaciones a corto plazo.

La capacidad para determinar con precisión la ferritina proteínica del almacén de hierro en plasma proponía un método para determinar los almacenes de hierro en todo el cuerpo y por consiguiente permitían un diagnóstico más rápido y fiable, especialmente de los estados de carencia de hierro. La ferritina es un indicador de la cantidad de hierro almacenado. El receptor de transferrina soluble (sTfR) indica los requisitos de hierro de la célula y la actividad eritrocitopoyética. El índice de sTfR/log ferritina es una medida del agotamiento o pérdida de los almacenes de hierro y de los compartimentos de hierro funcional. En las enfermedades inflamatorias crónicas así como en las infecciones y especialmente en las enfermedades tumorales, el hierro se redistribuye con una sobrecarga relativa de los almacenes de hierro acompañada de una carencia relativa del suministro de hierro a las células erotrocitopoyéticas.

Debido a la capacidad muy limitada para absorber hierro, los requisitos de hierro únicamente se pueden cumplir mediante el reciclado del hierro funcional. Se almacena en forma de ferritina y hemosiderina. Cada célula es capaz de absorber un exceso de hierro sintetizando ferritina y los mecanismos básicos para esto son idénticos en todos los tipos de células. El complejo transferrina-hierro3+ está enlazado al receptor de transferrina de la membrana celular. La absorción de hierro puede ser regulada por la expresión del receptor de transferrina. Además, el hierro induce a la síntesis de apoferritina. De ahí que en la mayoría de situaciones metabólicas se libere un porcentaje representativo de la ferritina sintetizada en el plasma sanguíneo.

Sin embargo, incluso si se emplean los parámetros anteriormente mencionados, no es posible en la práctica o es muy difícil determinar y diferenciar de forma rutinaria entre varios estados del hierro.

Bovy y cols. (Kidney Internacional, 1999, 56 (3) 1113-1119) revelan factores que determinan el porcentaje de eritrocitos hipocrómicos (%HYPO) en pacientes de hemodiálisis. Se demostró que la variación de %HYPO está asociada esencialmente con los cambios combinados en la dosificación de sTfR, CRP y EPO.

Thomas and Thomas (Clinical Chemistr y , 2002, 48 (7) :12066-1076) revela el uso de marcadores bioquímicos e índices hematológicos, en particular CHr, sTfR, Ferritina y CRP, en la diagnosis de deficiencia de hierro funcional.

Punnonewn et al. (Blood, 1997, 89 (3) : 1052-1057) describe un estudio para evaluar la eficacia de diagnóstico de mediciones del parámetro de ferritina en suero y receptor de transferrina en suero en la diagnosis de cazrencia de hierro.

La WO 97/09996 describe un preparado de combinación farmacéutica para el tratamiento de anemias o pacientes hemodializados. Se describe la determinación de los parámetros de diagnóstico del receptor de TRANSFERRINA (TfR) y ferritina, así como el parámetro en fase aguda CRP.

La WO 99/07401 describe preparados de combinación farmacéutica para el tratamiento de enfermedades reumaticas. La determinación de los parámetros de diagnóstico del receptor de transferína (TfR) y ferritina, así como el parámetro en fase aguda CRP.

Alexander et al. (Clinical and Laborator y Haematology, 2000, 22 (5) :253-258) describe un estudio que investiga índices de glóbulos rojos tales como MCV y MCH como predictores de carencia de hierro en donadores de sangre.

Constituye un objeto del presente invento el proporcionar un método que faculta la detección fiable de trastornos del metabolismo de hierro de forma simple.

El método in vitro para determinar el estado de hierro y en particular para detectar trastornos del metabolismo de hierro comprende la determinación de

(i) un parámetro que permita una determinación del total del hierro almacenado en el cuerpo,

(ii) un parámetro que permita una determinación del proceso de maduración eritrocitopoyético y/o de su actividad y

(iii) un parámetro que permita una determinación de los trastornos no específicos del metabolismo del hierro, en donde el parámetro de un parámetro bioquímico, y

(iv) un parámetro hematológico,

en donde la ferritina de determina como el parámetro (i) , el RECEPTOR de TRANSFERRINA soluble (sTfR) se determina como parámetro (ii) , CRP se determina como el parámetro (iii) , y MCH se determina como el parámetro (iv) , en donde MCH es la media del contenido de hemoglobina de un eritrocito, caracterizado porque se lleva a cabo diagnosis diferencial.

De ahí que la invención hace referencia al diagnóstico diferencial de los trastornos del metabolismo del hierro por medio de cuatro parámetros independientes.

La determinación de los almacenes del hierro total del cuerpo se puede realizar, por ejemplo, midiendo los parámetros, la ferritina de los eritrocitos, la protoporfirina del zinc, la hemoglobina, mioglobina, transferían ysaturación de transferrina, ferritina, hemosiderina o/ y las enzimas catalasa, peroxidasa o/y el citocromo. Una determinación de la concentración o de las actividades de estos parámetros permite una determinación del total de los almacenes de hierro del organismo. De conformidad con el invento la ferritina se utiliza como el parámetro (i) .

El proceso de maduración eritrocitopoyética y/o de la actividad eritrocitopoyética se puede averiguar o determinar usando los índices de eritrocitos, índices de reticulocitos, FS-e (eritrocitos de dispersión frontal) y/o el receptor de transferrina soluble (sTfR) . La cantidad o bien la concentración del receptor de transferrina soluble (sTfR) se determina como parámetro (ii) en el método conforme a la invención y se utiliza como un parámetro para el proceso de maduración eritrocitopoyética o su actividad.

Los parámetros bioquímicos así como los parámetros hematológicos se pueden utilizar como un parámetro para determinar los trastornos no específicos del metabolismo del hierro. Las proteínas de fase aguda y los reguladores de la síntesis de proteínas de fase aguda se utilizan, de preferencia, como parámetros bioquímicos mientras que los trastornos de la síntesis de reticulocitos pueden ser usados como parámetros hematológicos. Ejemplos de proteínas de fase aguda cuya cantidad o concentración se determina con el fin de averiguar los trastornos no específicos del metabolismo del hierro comprenden la proteína C-reactiva (CPR) , el amiloide sérico A (SAA) , la a1-anti-quimotripsina, la a1-glucoproteína ácida, a1-antitripsina, heptoglobina, fibrinógeno, derivado complementario C3, derivado complementario C4 o/y coeruloplasmina. Ejemplos de reguladores de la síntesis proteínica de fase aguda son la interleucina 6 (IL-6) , el factor inhibidor de la leucemia (LIF) , la oncostatina M, la interleucina 11 (IL-11) , el factor neurotrópico ciliar (CNTF) , la interleucina 1 a (IL-1a) , interleucina 1º (IL-1º) , el factor-a de la necrosis tumoral (TNFa) , el factor º de la necrosis tumoral (TNFº) , la insulina, el factor de crecimiento de los fibroblastos (FGF) , el factor de crecimiento de los hepatocitos, el factor de transcrecimiento º (TGFº) o /y el interferón.

Los trastornos en la síntesis de reticulocitos como el CH2, recuento de reticulocitos, contenido de Hb de los reticulocitos (CHr) , el IRF (fracción de reticulocitos inmaduros) , RBC nuevos y los parámetros de fluorescencia... [Seguir leyendo]

1. Método in vitro para determinar el estado del hierro y en particular para detectar los trastornos del metabolismo del

hierro que comprenden la determinación de 5 (i) un parámetro que permita una determinación del total de hierro almacenado en el cuerpo

(ii) un parámetro que permita una determinación del proceso de maduración eritrocitopoyética y/o su actividad,

(iii) un parámetro que permita una determinación de los trastornos no específicos del metabolismo del hierro y

(iv) un parámetro hematológico,

en donde se determina ferritina como el parámetro (i) , el receptor de transferían soluble (sTfR) se determina como el parámetro (ii) . CRP se determina como el parámetro (iii) , y MCH se determina como el parámetro (iv) , en donde MCH es el contenido de hemoglobina medio de un eritrocito,

caracterizado por que 15 se lleva a cabo la diagnosis diferencial.

2. Método tal como se ha reivindicado en la reivindicación 1, que se caracteriza por que se clasifican el estado del hierro y en particular los trastornos del metabolismo del hierro.

3. Método tal como se ha reivindicado en la reivindicación 2, que se caracteriza por que el estado del hierro se clasifica en uno de los grupos siguientes:

(A) trastornos de la distribución del hierro o/y trastornos en el uso del hierro con reacción de la fase aguda, 25 (B) sobrecarga de hierro,

(C) estado normal del hierro, y

(D) carencia de hierro almacenado.

4. Método tal como se ha reivindicado en la reivindicación 2 ó 3, que se caracteriza por que se recomienda el 30 tratamiento requerido en base a la clasificación de los trastornos del metabolismo del hierro.

5. Método tal como se ha reivindicado en la reivindicación 3, que se caracteriza por que una terapia EPO es apropiada para la clasificación en el grupo (A) , la adjudicación de sangre es apropiada para una clasificación en el grupo (B) , no se indica ninguna terapia para una clasificación en el grupo (C) y la sustitución del hierro es apropiada cuando se clasifica en el grupo (D) .

6. Método tal como se ha reivindicado en una de las reivindicaciones anteriores, que se caracteriza por que se observa o/y se controla el avance o/y la respuesta al tratamiento.

Fig.1 Fig.2 Fig.3

Fig.4 Diagnóstico diferencial y control del trastorno del metabolismo del hierro