Derivados del ácido propanoico que inhiben la unión de las integrinas a sus receptores.

Un compuesto de la estructura **(Fórmula)** en donde el anillo incluyendo Y es un heterociclo monocíclico,

consistente en un oxo-piridinilo opcionalmente substituído de la fórmula IV: **(Fórmula)** q es un número entero de cero a cuatro; y T es seleccionado de entre el grupo consistente en (CH2)b, en donde b es un número entero de 0 a 3; L es seleccionado de entre el grupo consistente en O, NR13, S, y (CH2)n, en donde n es un número entero 0 ó 1; y B, R1, R4, R6, R9, R10, R11 y R13 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, -N(alquilo C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O) N(alquilo C1-C3)C(O)NH(alquilo C1-C3), alquilamino C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilo C1-C3)amino, -C(O)O-(alquilo C1-C3), -C(O)NH-(alquilo C1-C3), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(alquiloC1-C3)2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2-(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo); R8 es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, N(alquilo C1-C3)-C(O)(alquilo C1-C3), -NHC(O)NH(alquilo C1-C3), -NHC(O)N(alquilo C1-C3)C(O)NH(alquilo C1C3), -alquilamino C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, di(alquilo C1-C3)amino, -C(O)O-(alquilo C1-C3), -C(O)NH(alquilo C1-C3), -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C(O)N(alquilo C1-C3)2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2-(alquilo C1-C3), -SO3-(alquilo C1-C3), sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y -C(O)NH(benzilo).

Derivados del acido propanoico que inhiben la unión de las integrinas a sus receptores Esta invención se encuentra dirigida de manera general a la inhibición de la unión de la integrina a4º1 a sus receptores, por ejemplo la VCAM-1 (molécula 1 de adhesión celular vascular) y la fibronectina. La invención está relacionada también con compuestos que inhiben esta unión, con composiciones farmacéuticamente activas que comprende tales compuestos y con la utilización de tales compuestos como se indica más arriba, o en formulaciones para el control o prevención de estados de enfermedad en los que la a4º1 se encuentra implicada.

Antecedentes de la Invención Cuando un tejido ha sido invadido por un microorganismo o ha sido dañado, las células blancas sanguíneas, también llamadas leucocitos, juegan un papel muy importante en la respuesta inflamatoria. Uno de los aspectos más importantes de la respuesta inflamatoria tiene que ver con el suceso de la adhesión celular. Por lo general, las células blancas sanguíneas se encuentran circulando por la corriente sanguínea. Sin embargo, cuando un tejido es infectado o sufre daño, las células blancas sanguíneas reconocen al invasor o el tejido dañado, se unen a la pared del capilar y migran a través del capilar hasta el tejido afectado. Estos sucesos son mediados por una familia de proteínas llamadas moléculas de adhesión celular.

Existen tres tipos principales de células blancas sanguíneas: granulocitos, monocitos y linfocitos. La integrina a4º1 (también llamada VLA-4 debido al antígeno muy tardío tipo 4) es una proteína heterodimérica expresada en la superficie de los monocitos, linfocitos y dos subclases de granulocitos: eosinófilos y basófilos. Esta proteína juega un papel primordial en la adhesión celular a través de su habilidad para reconocer y unirse a la VCAM-1 y a la fibronectina, proteínas asociadas con las células endoteliales que recubren el interior de la pared de los capilares.

Después de que tiene lugar la infección o el daño del tejido que rodea un capilar, las células endoteliales expresan una serie de moléculas de adhesión, incluyendo la VCAM-1, que son críticas para la unión de las células blancas sanguíneas que son necesarias para luchar contra la infección. Previamente a su unión a la VCAM-1 o a la fibronectina, las células blancas sanguíneas se unen inicialmente a ciertas moléculas de adhesión con el fin de ralentizar su flujo y permitir a las células que “rueden” a lo largo del endotelio activado. Monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos son capaces entonces de unirse firmemente a la VCAM-1 o a la fibronectina en la pared del vaso sanguíneo por medio de la integrina a4º1. Existe evidencia de que tales interacciones están relacionadas también con la transmigración de estas células blancas sanguíneas al tejido dañado, así como con el mismo suceso de desplazamiento inicial.

Aunque la migración de la célula blanca sanguínea a la zona de la herida ayuda a luchar contra la infección y destruye al material extraño, en muchos casos esta migración puede volverse incontrolada, con las células blancas sanguíneas inundando el escenario, causando un daño generalizado en el tejido. Por lo tanto, compuestos capaces de bloquear este proceso pueden ser beneficiosos como agentes terapéuticos. De esta forma, sería útil el desarrollar inhibidores que evitarían la unión de las células blancas sanguíneas con la VCAM-1 y la fibronectina.

Algunas de las enfermedades que podrían ser tratadas por medio de la inhibición de la unión de la a4º1 incluyen, aunque sin estar limitadas a las mismas, la ateroesclerosis, la artritis reumatoide, el asma, la alergia, la esclerosis múltiple, el lupus, la inflamación intestinal, el rechazo a injertos, la hipersensibilidad de contacto, y la diabetes tipo I. Además de encontrarse en algunas células blancas sanguíneas, la a4º1 también se encuentra en varias células cancerígenas, incluyendo células de la leucemia, del melanoma, del linfoma y del sarcoma. Ha sido sugerido que la adhesión celular relacionada con la a4º1 puede estar involucrada en la metástasis de ciertos cánceres. Por lo tanto, los inhibidores de la unión de la a4º1 pueden ser útiles también en el tratamiento de algunas formas de cáncer.

Es revelado en la Patente americana nº 5.510.332 el aislamiento y purificación de un péptido que inhibe la unión de la a4º1 con una proteína. Péptidos que inhiben la unión son revelados en WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 A1, EP 0 842 943, la Patente americana nº 5.192.746 y WO 96/06108. Compuestos nuevos que son útiles para la inhibición y prevención de la adhesión celular y de patologías mediadas por la adhesión celular son revelados en WO 96/22966, WO 98/04247 y WO 98/04913.

Por lo tanto, es un objetivo de la invención el proporcionar nuevos compuestos que sean inhibidores de la unión a4º1, y composiciones farmacéuticas que incluyan tales compuestos nuevos.

Breve resumen de la Invención La invención está dirigida a compuestos de la siguiente fórmula: substituído de la fórmula IV:

q es un número entero de cero a cuatro; y

T es seleccionado de entre el grupo consistente en (CH2) b, en donde b es un número entero de 0 a 3;

L es seleccionado de entre el grupo consistente en O, NR13, S, y (CH2) n, en donde n es un número entero 0 ó 1; y

B, R1, R4, R6, R9, R10, R11 y R13 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, -N (alquilo C1-C3) -C (O) (alquilo C1-C3) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C3) , -NHC (O) N (alquilo C1-C3) C (O) NH (alquilo C1-C3) , -alquilamino C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, di (alquilo C1-C3) amino, -C (O) O (alquilo C1-C3) , -C (O) NH- (alquilo C1-C3) , -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C (O) N (alquilo C1-C3) 2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2- (alquilo C1-C3) , -SO3- (alquilo C1-C3) , sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y –C (O) NH (benzilo) ;

R8 es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, N (alquilo C1-C3) -C (O) (alquilo C1-C3) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C3) , -NHC (O) N (alquilo C1-C3) C (O) NH (alquilo C1-C3) , alquilamino C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, di (alquilo C1-C3) amino, -C (O) O- (alquilo C1-C3) , -C (O) NH- (alquilo C1-C3) , -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C (O) N (alquilo C1-C3) 2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2- (alquilo C1-C3) , SO3- (alquilo C1-C3) , sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y –C (O) NH (benzilo) ;

en donde, cuando L es –NR13-, R4 y R13 tomados juntos pueden formar un anillo; y en donde R6 y R8 tomados juntos pueden formar un anillo; y en donde R9 y R10 tomados juntos pueden formar un anillo;

o una sal derivada del mismo farmacéuticamente aceptable.

Más específicamente, los compuestos de esta invención pueden ser descritos por medio de la Fórmula III de más abajo Fórmula III

en donde el círculo Q es un anillo consistente en q es un número entero de cero a cuatro; y,

B, R1, R6, R8, R9, R10 y R11 son cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, -N (alquilo C1-C3) -C (O) (alquilo C1-C3) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C3) , NHC (O) N (alquilo C1-C3) C (O) NH (alquilo C1-C3) , -alquilamino C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, di (alquilo C1C3) amino, -C (O) O- (alquilo C1-C3) , -C (O) NH- (alquilo C1-C3) , -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C (O) N (alquilo C1-C3) 2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2-...

1.Un compuesto de la estructura en donde el anillo incluyendo Y es un heterociclo monocíclico, consistente en un oxo-piridinilo opcionalmente substituído de la fórmula IV:

q es un número entero de cero a cuatro; y

T es seleccionado de entre el grupo consistente en (CH2) b, en donde b es un número entero de 0 a 3;

L es seleccionado de entre el grupo consistente en O, NR13, S, y (CH2) n, en donde n es un número entero 0 ó 1; y

B, R1, R4, R6, R9, R10, R11 y R13 son seleccionados independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, -N (alquilo C1-C3) -C (O) (alquilo C1-C3) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C3) , -NHC (O) N (alquilo C1-C3) C (O) NH (alquilo C1-C3) , alquilamino C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, di (alquilo C1-C3) amino, -C (O) O (alquilo C1-C3) , -C (O) NH- (alquilo C1-C3) , -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C (O) N (alquilo C1-C3) 2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2- (alquilo C1-C3) , -SO3- (alquilo C1-C3) , sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y –C (O) NH (benzilo) ;

R8 es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, N (alquilo C1-C3) -C (O) (alquilo C1-C3) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C3) , -NHC (O) N (alquilo C1-C3) C (O) NH (alquilo C1-C3) , alquilamino C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, di (alquilo C1-C3) amino, -C (O) O- (alquilo C1-C3) , -C (O) NH- (alquilo C1-C3) , -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C (O) N (alquilo C1-C3) 2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino,

heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2- (alquilo C1-C3) , SO3- (alquilo C1-C3) , sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y –C (O) NH (benzilo) ;

en donde, cuando L es –NR13-, R4 y R13 tomados juntos pueden formar un anillo; y en donde R6 y R8 tomados juntos pueden formar un anillo; y en donde R9 y R10 tomados juntos pueden formar un anillo;

o una sal derivada de los mismos farmacéuticamente aceptable.

2.El compuesto de la reivindicación 1, el cual es un derivativo del mismo seleccionado de entre ésteres, carbamatos y aminales.

3.Un compuesto de la estructura en donde el círculo Q es un anillo consistente en IV

q es un número entero de cero a cuatro; y,

B, R1, R6, R8, R9, R10 y R11 son cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, halógeno, hidroxilo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, tioalcoxi, hidroxialquilo, acilo alifático, -CF3, nitro, amino, ciano, carboxi, -N (alquilo C1-C3) -C (O) (alquilo C1-C3) , -NHC (O) NH (alquilo C1-C3) , NHC (O) N (alquilo C1-C3) C (O) NH (alquilo C1-C3) , -alquilamino C1-C3, alquenilamino, alquinilamino, di (alquilo C1C3) amino, -C (O) O- (alquilo C1-C3) , -C (O) NH- (alquilo C1-C3) , -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, -C (O) N (alquilo C1-C3) 2, haloalquilo, alcoxialcoxi, carboxaldehido, carboxamida, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloalquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, aroilo, ariloxi, arilamino, biarilo, tioarilo, diarilamino, heterociclilo, alquilarilo, aralquenilo, aralquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, sulfonilo, -SO2- (alquilo C1-C3) , -SO3- (alquilo C1-C3) , sulfonamido, ariloxialquilo, carboxilo, carbamato y –C (O) NH (benzilo) ;

en donde R6 y R8 tomados juntos pueden formar un anillo; y en donde R9 y R10 tomados juntos pueden formar un anillo; o una sal derivada de los mismos farmacéuticamente aceptable.

4.El compuesto de la reivindicación 3, el cual es un derivado del mismo, seleccionado de entre ésteres, carbamatos y aminales.

5.El compuesto de la reivindicación 3, en donde R6, R8, R9, R10 y R11 son cada uno seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno y alquilo, y R1 en cada caso que tenga lugar, es seleccionado independientemente de entre el grupo consistente en hidrógeno, 2-tienilmetilo, benzilo y metilo.

6.Un compuesto seleccionado de entre el grupo consistente en (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( (2R, S) -2- (3-benzil-5-metil-2-oxo-1 (2H) -piridinil) hexanoilamino) ácido propanoico, (3S) 3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( (2R, S) -2- (3- (3-clorobenzil) -5-metil-2-oxo-1 (2H) -piridinil) hexanoilamino) ácido propanoico, (3S) -3- (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( ( (2S) -2- (2-oxo-3- (fenilmetil) -1 (2H) -piridinil) hexanoil) amino) ácido propanoico, (3S) -3 (1, 3-benzodioxol-5-il) -3- ( (2— (3-clorofenil) metil) -5-metil-2-oxo-1 (2H) -piridinil) hexanoil) amino) ácido propanoico y sales derivadas de los mismos farmacéuticamente aceptables.

7.El compuesto de la reivindicación 6, el cual es un derivado del mismo seleccionado de entre ésteres, carbamatos y aminales.

8.Una composición farmacéutica comprendiendo:

un compuesto de la reivindicación 1; en un portador farmacéuticamente aceptable.

9.La utilización de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un fármaco para la inhibición selectiva de la unión de la integrina a4 1 en un mamífero.