Derivados de retinal y métodos de uso de los mismos para el tratamiento de trastornos visuales.

Un derivado de 9-cis-retinal que tiene una estructura representada por la Fórmula I**Fórmula**

en la que A es CH2OR y R forma un éster de retinilo,

para su uso en el tratamiento de una deficiencia de 11-cisretinalendógeno en un sujeto humano.

DERIVADOS DE RETINAL Y MÉTODOS DE USO DE LOS MISMOS PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS VISUALES

Antecedentes de la invención La disminución de la agudeza visual o la pérdida total de la visión pueden ser resultado de numerosas enfermedades o trastornos de los ojos causados por una disfunción de los tejidos o estructuras en el segmento anterior del ojo y/o el segmento posterior del ojo. Las enfermedades o trastornos del segmento posterior del ojo, en general, son enfermedades vasculares de la retina o la coroides o enfermedades hereditarias tales como la Amaurosis Congénita de Leber. La degeneración macular asociada con la edad (DMAE) es una de las enfermedades específicas asociadas con la parte posterior del globo ocular y es la causa principal de ceguera entre las personas mayores. La DMAE da como resultado daños en la mácula, una pequeña área circular en el centro de la retina. Debido a que la mácula es el área que se permite discernir pequeños detalles y leer o conducir, su deterioro puede provocar disminución de la agudeza visual e incluso ceguera. La retina contiene dos tipos de células receptoras de luz, los conos y los bastones, que cambian la luz por señales eléctricas. A continuación, el cerebro convierte estas señales en imágenes. La mácula es rica en células de cono, que proporcionan la visión central. Las personas con DMAE padecen deterioro de la visión central, pero por lo general conservan la vista periférica.

La visión ligeramente borrosa o distorsionada es el síntoma temprano más común de DMAE. La pérdida visual con DMAE seca, por lo general avanza lentamente mientras que la pérdida visual con DMAE húmeda avanza más rápidamente y puede se puede producir en días o semanas. Los pacientes con DMAE húmeda en un ojo tienen un mayor riesgo de desarrollar neovascularización coroidea (NVC) en el otro ojo. La magnitud del riesgo varía, dependiendo de la apariencia del segundo ojo. El riesgo es mayor en ojos con numerosas drusas grandes, con cambios anormales de pigmento en la mácula, y en pacientes con un historial de presión arterial alta. Las reacciones que tienen lugar en el EPR conducen a productos de oxidación que conducen a la muerte celular y a la neovascularización. Este exceso de metabolismo conduce a la formación de drusas bajo el EPR.

Otras enfermedades de los ojos también afectan a la función de los fotorreceptores en el ojo. La Retinitis Pigmentaria representa una enfermedad causada por defectos en muchos genes diferentes. Todos ellos tienen una vía final común de ceguera nocturna y pérdida de la visión periférica que puede conducir al estrechamiento del campo visual y a la eventual pérdida de toda la visión en muchos pacientes. Generalmente son afectados los fotorreceptores de los bastones principalmente y la mayoría de los defectos genéticos que conducen a la enfermedad se producen en genes que se expresan predominantemente o sólo en las células de los bastones.

Una forma autosómica dominante de la Retinitis Pigmentosa comprende una sustitución de aminoácido en la opsina, una sustitución de prolina por histidina en el aminoácido 23. Este defecto compromete 10-20% de todos los casos Retinitis Pigmentosa. Esta proteína opsina anormal forma un agregado proteico que finalmente lleva a la muerte celular.

La Amaurosis Congénita de Leber es una afección muy rara de la infancia que afecta a los niños desde el nacimiento o poco después. Afecta tanto a los conos como a los bastones. Hay algunos defectos génicos diferentes que se han asociado con la enfermedad. Estos incluyen los genes que codifican las proteínas RPE65 y LRAT. Ambos dan como resultado la incapacidad de que la persona elabore 11-cis-retinal en cantidades adecuadas. En los individuos carentes de RPE65, los ésteres de retinilo se acumulan en el epitelio pigmentario de la retina (EPR) . Los individuos carentes de LRAT no son capaces de elaborar ésteres y posteriormente secretar cualquier exceso de retinoides.

Retinitis Punctata Albesciens es otra forma de Retinitis Pigmentosa que presenta un déficit de 11-cis-retinal en los bastones. El envejecimiento también conduce a la disminución de la visión nocturna y a la pérdida de la sensibilidad al contraste debido a una escasez de 11-cis-Retinal. Se cree que el exceso de opsina no unida excita aleatoriamente el sistema de transducción visual. Esto puede crear ruido en el sistema, y por lo tanto es necesario más luz y más contraste para ver bien.

La Ceguera Nocturna Estacionaria Congénita (CNEC) y el Fundus Albipunctatus son un grupo de enfermedades que se manifiestan en forma de ceguera nocturna, pero no hay una pérdida progresiva de la visión como en la Retinitis Pigmentaria. Algunas formas de CNEC se deben a un retraso en el reciclado del 11-cis-Retinal. Hasta hace poco se pensaba que el Fundus Albipunctatus era un caso especial de CNEC, en el que la apariencia de la retina es anormal con cientos de pequeños puntos blancos que aparecen en la retina. Se ha demostrado recientemente que ésta es también una enfermedad progresiva aunque mucho más lenta que la Retinitis Pigmentosa. Es causada por un defecto génico que conduce a un retraso en la ciclación del 11-cis-Retinal. Noll, Vision Research, 1984 24 (11) 1615-1622 revisa la idoneidad de los isómeros todo trans, 9-cis y 11-cis del retinol, el retinal y el palmitato de retinilo para la regeneración de rodospsina blanqueada en retinas aisladas de rana.

En la actualidad, existen pocos tratamientos para la deficiencia de retinoides. Un tratamiento, una combinación de vitaminas antioxidantes y zinc, produce sólo un pequeño efecto restaurador. Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones y métodos para la restauración o la estabilización de la función de los fotorreceptores y el alivio de los efectos de niveles deficientes de retinoides endógenos.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona compuestos para su uso para restaurar y/o estabilizar la función de los fotorreceptores en un sistema visual de vertebrado. Los derivados de retinal sintéticos se pueden administrar a sujetos vertebrados humanos o no humanos para restaurar o estabilizar la función de los fotorreceptores, y/o para mejorar los efectos de una deficiencia en los niveles de retinoides.

En un aspecto, la presente invención proporciona un derivado de 9-cis-retinal que tiene una estructura representada por la Fórmula I

en la que A es CH2O y R forma un éster de retinilo, para su uso en el tratamiento de una deficiencia de 11-cis-retinal endógena en un sujeto humano. El derivado de retinal sintético es un éster de 9-cis-retinilo. El sustituyente éster

puede ser, por ejemplo, un radical carboxilato de un ácido policarboxílico C3 aC22 (policarboxilato) . Por ejemplo, el sustituyente puede ser succinato, citrato, cetoglutarato, fumarato, malato y oxaloacetato. En algunas realizaciones, el sustituyente éster no es tartrato.

En algunas realizaciones, el éster de retinilo es un éster de 9-cis-retinilo de un carboxilato C3 aC22. En otras 25 realizaciones, el éster de retinilo es un éster de 9-cis-retinilo de un carboxilato C3 aC10.

También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden el derivado de retinal sintético y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica se puede componer, por ejemplo, como una composición oftalmológica en un vehículo oftalmológicamente aceptable para la administración al ojo por vía tópica o por inyección intraocular.

En otro aspecto, los autores de la presente invención proporcionan las composiciones para uso en un método para restaurar la función de los fotorreceptores en un mamífero. El método incluye administrar a un sujeto mamífero que tiene una deficiencia de retinoide endógeno una cantidad eficaz de un derivado de retinal sintético, en donde el 35 derivado de retinal sintético se convierte en un retinal capaz de formar un complejo de opsina/retinal funcional. El derivado de retinal sintético es un éster de 9-cis-retinilo. El sustituyente éster puede ser un radical carboxilato de un ácido monocarboxílico C1-C10 o un ácido policarboxílico C2 a C22. En algunas realizaciones, derivado de retinal sintético es 9-cis-acetato de retinilo. En otras realizaciones, el sustituyente éster comprende un radical carboxilato de un ácido policarboxílico de C3 aC10. Por ejemplo, el sustituyente éster puede ser succinato, citrato, cetoglutarato,

fumarato, malato y oxaloacetato. El sujeto mamífero puede ser, por ejemplo, un ser humano u otro mamífero.

En otro aspecto, los autores de la presente invención proporcionan las composiciones para su uso en un método para mejorar la pérdida de la función de los fotorreceptores... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de 9-cis-retinal que tiene una estructura representada por la Fórmula I

en la que A es CH2OR y R forma un éster de retinilo, para su uso en el tratamiento de una deficiencia de 11-cisretinal endógeno en un sujeto humano.

2. El derivado de retinal para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es un éster de 9-cis-retinilo, en donde el

sustituyente éster comprende un radical carboxilato de un ácido monocarboxílico C1 aC10 o un ácido policarboxílico C2 a C22.

3. El derivado de retinal para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que es un éster de 9-cis-retinilo de un policarboxilato C3 aC22. 15

4. El derivado de retinal para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, que es un éster de 9-cis-retinilo de un monocarboxilato C1a C10.

5. El derivado de retinal para su uso de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el éster de 9-cis-retinilo es

succinato de 9-cis-retinilo, citrato de 9-cis-retinilo, cetoglutarato de 9-cis-retinilo, fumarato de 9-cis-retinilo, malato de 9-cis-retinilo u oxaloacetato de 9-cis-retinilo.

6. El derivado de retinal para su uso de acuerdo con la reivindicación 4, en donde el éster de 9-cis-retinilo es acetato de 9-cis-retinilo. 25

7. El derivado de retinal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en la restauración de la función de los fotorreceptores en dicho sujeto humano.

8. El derivado de retinal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en la 30 mejora de la pérdida de la función de los fotorreceptores en dicho sujeto humano.

9. El derivado de retinal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde dicha deficiencia de 11-cis-retinal endógeno se asocia con la Degeneración Macular Asociada con la Edad, la Amaurosis Congénita de Leber (ACL) , la Retinitis Punctata Albesciens, la Ceguera Nocturna Estacionaria Congénita o el

Fundus Albipunctatus.

10. El derivado de retinal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en la evitación del requisito de 11-cis-retinal endógeno en dicho sujeto humano.

11. El derivado de retinal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de la pérdida de la visión nocturna o pérdida de la sensibilidad al contraste, en el que dicho sujeto humano es un sujeto humano de edad avanzada.

12. El derivado de retinal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el 45 tratamiento de la Degeneración Macular Asociada con la Edad.

13. El derivado de retinal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para su uso en el tratamiento de la Amaurosis Congénita de Leber (ACL) .

14. Una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de una deficiencia de 11-cis-retinal endógeno en un sujeto humano, comprendiendo la composición el derivado de retinal para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Una composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 14, compuesto como una composición oftalmológica en un vehículo oftalmológicamente aceptable para la administración al ojo por vía tópica o por inyección intraocular.

16. Una composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 14, en donde la composición farmacéutica se formula para la administración en forma de gotas para los ojos, una solución inyectable intraocular o una solución inyectable periocular.

17. El uso de un derivado de 9-cis-retinal que tiene una estructura representada por la Fórmula

I

en donde A es CH2OR y R forma un éster de retinilo, en la preparación de un medicamento para su uso en el

tratamiento de un deficiencia de 11-cis-retinal endógeno en un sujeto humano.

18. El uso de la reivindicación 17, en donde el derivado de retinal es un éster de 9-cis-retinilo en donde el sustituyente éster comprende un radical carboxilato de un ácido monocarboxílico C1 a C10 o un ácido policarboxílico C2 a C22.

19. El uso de la reivindicación 17 o 18, para su uso en la restauración de la función de los fotorreceptores en dicho sujeto humano. 20

20. El uso de la reivindicación 17 o 18, para su uso en la mejora de la pérdida de función de los fotorreceptores en dicho sujeto humano.

21. El uso de la reivindicación 17 o 18, en donde la deficiencia del retinoide 11-cis-retinal se asocia con la

Degeneración Macular Asociada con la Edad, la Amaurosis Congénita de Leber (ACL) , la Retinitis Punctata Albesciens, la Ceguera Nocturna Estacionaria Congénita o el Fundus Albipunctatus.

22. El uso de la reivindicación 17 o 18, para su uso en el tratamiento de la Amaurosis Congénita de Leber (ACL) .

23. El uso de la reivindicación 17 o 18, para uso en el tratamiento de la Degeneración Macular Asociada con la Edad.

24. El uso de la reivindicación 17 o 18, para su uso en la evitación del requisito de 11-cis-retinal endógeno en dicho sujeto humano. 35

25. El uso de la reivindicación 17 o 18, para su uso en el tratamiento de la pérdida de la visión nocturna o pérdida de la sensibilidad al contraste, en donde dicho sujeto humano es un sujeto humano de edad avanzada.

26. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, en donde el éster de retinilo es acetato de 9-cis40 retinilo.

27. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, en donde el sustituyente éster comprende un radical carboxilato de un ácido policarboxílico de C2 aC22.

28. El uso de la reivindicación 27, en donde el sustituyente éster se selecciona del grupo que consiste en succinato, citrato, cetoglutarato, fumarato, malato y oxaloacetato.

29. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25, en donde el éster es un éster de 9-cis-retinilo de un monocarboxilato C1 a C10. 50

30. El uso de una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 29, en donde el medicamento es una composición farmacéutica.

31. El uso de la reivindicación 26, en donde el medicamento está destinado a ser administrado localmente en el ojo.

32. El uso de la reivindicación 26, en donde el medicamento está destinado a ser administrado a nivel local en forma

de gotas oculares, inyección intraocular o inyección periocular. 5

33. El uso de la reivindicación 26, en donde el medicamento está destinado a ser administrado por vía oral al sujeto.

34. El uso de la reivindicación 25, en donde el medicamento está destinado a ser administrado profilácticamente al

sujeto. 10