Derivados de piridin-4-ilo como agonistas de S1P1/EDG1.

Un compuesto de la fórmula (I),**Fórmula**

en la que

A representa **Fórmula**

en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I);

R1 representa 3-pentilo, 3-metil-but-1-ilo, ciclopentilo o ciclohexilo;

R2 representa metoxi;

R3 representa 2,3-dihidroxipropoxilo, -OCH2-CH(OH)-CH2-NHCO-CH2OH, -OCH2-CH(OH)-CH2N(CH3)-CO-CH2OH, -NHSO2CH3 o -NHSO2CH2CH3; y

R4 representa etilo o cloro;

o sales del mismo.

Derivados de piridin–4–ilo como agonistas de S1P1/EDG1

Campo de la invención La presente invención se refiere a agonistas del receptor S1P1/EDG1 de fórmula (I) y a su uso como ingredientes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención también se refiere a aspectos relacionados, incluidos procedimientos para la preparación de los compuestos, a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de fórmula (I) y a su uso como compuestos que mejoran la función vascular y como agentes inmunomoduladores, bien solos o en combinación con otros compuestos activos o terapias.

Antecedentes de la invención El sistema inmunitario humano está diseñado para defender el organismo contra microorganismos y sustancias extrañas que causan infección o enfermedad. Los mecanismos reguladores complejos aseguran que la respuesta inmunitaria se dirija contra la sustancia u organismo invasor y no contra el huésped. En algunos casos, estos mecanismos de control non están regulados y pueden desarrollar respuestas autoinmunitarias. Una consecuencia de la respuesta inflamatoria no controlada es una lesión grave de órganos, células, tejidos o articulaciones. Con los tratamientos actuales, en general, todo el sistema inmunitario está deprimido y la capacidad del organismo de reaccionar a infecciones está también comprometida de forma grave. Los fármacos típicos de esta clase incluyen azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina o metotrexato. Los corticosteroides que reducen la inflamación y suprimen la respuesta inmunitaria pueden causar efectos secundarios cuando se usan en un tratamiento a largo plazo. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) pueden reducir el dolor y la inflamación pero presentan efectos secundarios considerables. Los tratamientos alternativos incluyen agentes que activan o bloquean la señalización de citocinas.

Los compuestos activos de uso oral con propiedades inmunomoduladoras que no comprometan las respuestas inmunitarias y con efectos secundarios reducidos mejorarían de manera significativa los tratamientos actuales de enfermedades inflamatorias no controladas.

En el sector del transplante de órganos debe suprimirse la respuesta inmunitaria del huésped para evitar el rechazo del órgano. Los receptores de transplante de órganos pueden sufrir algún rechazo incluso cuando están tomando fármacos inmunodepresores. El rechazo ocurre más frecuentemente en las primeras semanas después del transplante, pero los episodios de rechazo también pueden ocurrir meses o incluso años después del transplante. Se usan habitualmente combinaciones de tres o cuatro medicamentos para proporcionar una protección máxima contra el rechazo, mientras se minimizan los efectos secundarios. Los fármacos estándar actuales usados para el tratamiento del rechazo de órganos transplantados interfieren con rutas intracelulares discretas en la activación de los leucocitos de tipo T o de tipo B. Ejemplos de dichos fármacos son ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus o FK506, que interfieren con la liberación o con la señalización de la citocina; azatioprina o leflunomida que inhiben la síntesis de nucleótidos; o 15–deoxispergualina, un inhibidor de la diferenciación de leucocitos.

Los efectos benéficos de las terapias inmunodepresoras amplias se relacionan con sus efectos; sin embargo, la inmunodepresión generalizada que producen estos fármacos disminuye la defensa del sistema inmunitario contra infecciones y tumores malignos. Además, los fármacos inmunodepresores estándar se usan frecuentemente en dosis altas y pueden causar o acelerar la lesión de los órganos.

Descripción de la invención La presente invención proporciona compuestos novedosos de fórmula (I) que son agonistas del receptor S1P1/EDG1 acoplado a la proteína G y que tienen un efecto inmunomodulador potente y de larga duración que se logra mediante la reducción del número de linfocitos T y B en circulación e infiltrados, sin afectar a su maduración, memoria o expansión. La reducción de los linfocitos T/B en circulación como resultado del agonismo de S1P1/EDG1, posiblemente en combinación con la mejora observada de la función de la capa de células endoteliales asociada con la activación de S1P1/EDG1, hace que estos compuestos sean útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias no controladas y para la mejora de la función vascular. El documento de la técnica anterior WO 2008/029371 divulga compuestos que actúan como agonistas del receptor S1P1/EDG1 y que presentan un efecto inmunomodulador tal como se ha descrito anteriormente. De manera inesperada, se ha encontrado que los compuestos de la presente invención tienen un potencial reducido de constricción de los tejidos/vasos de las vías respiratorias en comparación con compuestos del documento de la técnica anterior WO 2008/029371. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención demuestran ser superiores respecto a su perfil de seguridad, es decir, presentan un menor riesgo de broncoconstricción.

Ejemplos del documento WO 2008/029371 que se consideran los análogos más próximos de la técnica anterior se muestran en la Figura 1.

Ejemplo 222 Ejemplo 226

Ejemplo 196

Ejemplo 204

Ejemplo 229 Ejemplo 233

Figura 1: Estructura de los ejemplos del documento de la técnica anterior WO 2008/029371 que se consideran los análogos más próximos a los compuestos de la presente invención.

Los datos sobre la constricción de anillos de tráquea de rata compilados en la Tabla 1 ilustran la superioridad de los 5 compuestos de la presente invención en comparación con los compuestos del documento de la técnica anterior WO 2008/029371.

Por ejemplo, los compuestos de los ejemplos 1 y 6 de la presente invención presentan un potencial significativamente reducido de constricción de los anillos de tráquea de rata en comparación con los compuestos de los ejemplos 222 y 226 de la técnica anterior del documento WO 2008/029371, respectivamente. Además, los 10 compuestos del ejemplo 1 y del ejemplo 6 de la presente invención también presentan un potencial reducido de constricción de anillos de tráquea de rata en comparación con los compuestos ejemplos 196 y 204 de la técnica anterior del documento WO 2008/029371, respectivamente. Estos datos demuestran que los compuestos en los que R1 representa 3–pentilo y R2 representa metoxi son superiores en comparación con los compuestos de la técnica anterior más cercana del documento WO 2008/029371, es decir, los compuestos en los que R1 representa un isobutilo y R2 representa metoxi o en los que R1 representa metilo y R2 representa 3–pentilo. Además, también el compuesto del ejemplo 16 de la presente invención, en el que R1 es 3–metil–but–1–ilo y R2 es metoxi, presenta un potencial marcadamente reducido de constricción de anillos de tráquea de rata en comparación con su análogo más cercano de la técnica anterior, el ejemplo 226 del documento WO 2008/029371 en el que R1 es isobutilo y R2 es metoxi.

La superioridad inesperada de los compuestos de la presente invención también resulta evidente a partir de la observación de que los compuestos del ejemplo 2 y del ejemplo 7 de la presente invención presentan un potencial marcadamente reducido de constricción de anillos de tráquea de rata en comparación con los compuestos de la técnica anterior, ejemplos 229 y 233 del documento WO 2008/029371, respectivamente. Esto prueba que los compuestos en los que R1 representa ciclopentilo y R2 representa metoxi son superiores en comparación con los compuestos más próximos de la técnica anterior del documento WO 2008/029371, es decir, los compuestos en los que R1 representa metilo y R2 representa ciclopentilo.

Además, el compuesto del ejemplo 3 de la presente invención presenta el mismo bajo potencial de constricción de anillos de tráquea de rata que su S–enantiómero, es decir, el compuesto del ejemplo 2 de la presente invención, lo que indica que la configuración en esa posición no tiene un efecto significativo en la constricción de la tráquea. Además, también el ejemplo 21 de la presente invención muestra el mismo bajo potencial de constricción de anillos de tráquea de rata que el presente ejemplo 2, que difiere del ejemplo 21 en tan solo el enlazante A (que forma un 5– piridin–4–il–[1, 2, 4]oxadiazol en lugar de un 3–piridin–4–il–[1, 2, 4]oxadiazol) . Esto indica que la naturaleza del oxadiazol tampoco es crítica respecto a la constricción de la tráquea.

Tabla 1: Constricción de tráquea de rata en % de la constricción inducida por KCl 50 mM. n.d. = no determinado. Para los detalles... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) ,

R2

R3

N

A

R1 R4

Fórmula (I)

en la que A representa

*

ON , NO o NN en las que los asteriscos indican el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I) ; R1 representa 3–pentilo, 3–metil–but–1–ilo, ciclopentilo o ciclohexilo; 10 R2 representa metoxi; R3 representa 2, 3–dihidroxipropoxilo, –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCO–CH2OH, –OCH2–CH (OH) –CH2N (CH3) –CO– CH2OH, –NHSO2CH3 o –NHSO2CH2CH3; y R4 representa etilo o cloro;

o sales del mismo.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el estereocentro de los grupos R3 2, 3– dihidroxipropoxilo, –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCO–CH2OH, y –OCH2–CH (OH) –CH2N (CH3) –CO–CH2OH está en la configuración S, o sales del mismo.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el estereocentro de los grupos R3 2, 3–

dihidroxipropoxilo, –OCH2–CH (OH) –CH2–NHCO–CH2OH, y –OCH2–CH (OH) –CH2N (CH3) –CO–CH2OH está en la 20 configuración R, o sales del mismo.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I) , o sales del mismo.

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa * N

NO 5

en la que el asterisco indica el enlace que está unido al grupo piridina de fórmula (I) , o sales del mismo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A representa

NN ,

o sales del mismo.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 representa 3–pentilo, o sales del mismo.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 representa 3–metil–but– 1–ilo, o sales del mismo.

9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 representa ciclopentilo, o sales del mismo.

10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que R1 representa ciclohexilo,

o sales del mismo.

11. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R3 representa 2, 3– dihidroxipropoxilo, o sales del mismo.

12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R3 representa –OCH2– CH (OH) –CH2–NHCO–CH2OH, o sales del mismo.

13. A Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R3 representa –OCH2– CH (OH) –CH2N (CH3) –CO–CH2OH, o sales del mismo.

14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R3 representa – NHSO2CH3, o sales del mismo.

15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que R3 representa – NHSO2CH2CH3, o sales del mismo.

16. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R4 representa etilo, o sales del mismo.

17. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que R4 representa cloro, o sales del mismo.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

(S) –3– (2–etil–4–{5–[2– (1–etil–propil) –6–metoxi–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –propano– 1, 2–diol;

(S) –3–{4–[5– (2–ciclopentil–6–metoxi–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propano–1, 2– diol;

(R) –3–{4–[5– (2–ciclopentil–6–metoxi–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propano–1, 2– diol;

(S) –3–{4–[5– (2–ciclohexil–6–metoxi–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–propano–1, 2– diol;

{2–cloro–4–[5– (2–ciclopentil–6–metoxi–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenil}–amida del ácido etanosulfónico;

N–[ (S) –3– (2–etil–4–{5–[2– (1–etil–propil) –6–metoxi–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –2– hidroxi–propil]–2–hidroxi–acetamida;

N– ( (S) –3–{4–[5– (2–ciclopentil–6–metoxi–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–acetamida;

N– ( (S) –3–{4–[5– (2–ciclohexil–6–metoxi–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–

propil) –2–hidroxi–acetamida; N– ( (S) –3–{4–[5– (2–ciclopentil–6–metoxi–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–2–etil–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi– propil) –2–hidroxi–N–metil–acetamida;

N– (2–cloro–4–{5–[2– (1–etil–propil) –6–metoxi–piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenil) – metanosulfonamida;

N–{2–cloro–4–[5– (2–ciclopentil–6–metoxi–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenil}–metanosulfonamida; (S) –3–{2–cloro–4–[5– (2–ciclopentil–6–metoxi–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–propano–1, 2– diol;

N– ( (S) –3–{2–cloro–4–[5– (2–ciclopentil–6–metoxi–piridin–4–il) –[1, 2, 4]oxadiazol–3–il]–6–metil–fenoxi}–2–hidroxi–

propil) –2–hidroxi–acetamida; (S) –3– (2–etil–4–{5–[2–metoxi–6– (3–metil–butil) –piridin–4–il]–[1, 2, 4]oxadiazol–3–il}–6–metil–fenoxi) –propano– 1, 2–diol;

N–