Derivados de paracetamol que liberan óxido nítrico.

Derivados de éster de nitrato del paracetamol de formula general A, en los que el valor de n se selecciona entre 2 y 5. **Fórmula**

Derivados de paracetamol que liberan óxido nítrico

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a derivados de paracetamol que liberan óxido nítrico. Especialmente, la presente invención se refiere a nuevos ésteres de nitrato de paracetamol. La presente invención se refiere a un proceso de preparación de ésteres de nitrato de paracetamol. Más en particular, la invención se refiere a derivados de paracetamol que liberan óxido nítrico que muestran mejores actividades analgésicas y antiinflamatorias y disminución de las hepatotoxicidades como resulta aparente de su perfil bioquímico e histológico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El paracetamol (paracetamol 1) está entre los analgésicos más mayoritariamente utilizados. Este reduce de forma eficaz la fiebre y el dolor de leve a moderado, y se contempla, en general, como un fármaco muy seguro. No obstante, la sobredosis (deliberada) es una causa frecuenta de lesión hepática, siendo responsable de ~40% de los casos de insuficiencia hepática aguda en EE. UU. [Wu, C. C. Nitric oxide and inflammation. Curr. Med Chem. Antiinflammator y & anti-allergy agents, 2004, 3, 217-222; Joshi, G. P. NCX-701. NicOx. Curr. Opin. Investig. Drugs, 2004, 5, 755-759 y Moore, P. K.; Marshall, M. Nitric oxide releasing paracetamol (nitroparacetamol) . Dig. Liver Dis., 2003, 35]. Es un agente analgésico y antipirético eficaz y, a diferencia de otros AINES (fármacos antiinflamatorios no esteroideos) , se ha publicado que tiene pocos efectos antiinflamatorios [ Fiorucci, S.; Antonelli, E.; Mencarelli, A.; Palazzetti, B.; Alvarez-Miller, L.; Muscara, M.; del Soldato, P.; Sanpaolo, L.; Wallace, J. L.; Morelli, A. A NOreleasing derivative of paracetamol spares the liver by acting at several checkpoints in the Fas pathway. Br. J. Pharmacol., 2002, 135, 589-599]. Se metaboliza en el hígado por tres vías: glucuronación, sulfonación (ambas responsables del 95% del metabolismo) o a través del sistema enzimático del citocromo P450 (5%) en el que convierte en un metabolito tóxico (N-acetil-p-benzoquinona imina, 2) que además se convierte en perjudicial a través Pero la sobreproducción de este metabolito tóxico induce la depleción de las reservas de glutatión en el hígado y la acumulación adicional del metabolito tóxico causa lesiones en el tejido y muerte celular [Futter, L. E.; al-Swayeh, O. A.; Moore, P. K. A comparison of the effect of nitroparacetamol and paracetamol on liver injur y . Br. J Pharmacol., 2000, 132, 10-12]. Se han sintetizado numerosos derivados de paracetamol para obtener un fármaco no hepatotóxico seguro. Uno de los principales logros ha sido obtenido por Nocox en Italia. Se ha diseñado NCK-701

(3) añadiendo un resto NO al paracetamol, a través de un espaciador alifático para mejorar la actividad antiinflamatoria del paracetamol en base a la actividad bien demostrada del NO sobre la síntesis de citoquinas y la regulación de mediadores proinflamatorios [Wallace, J. L. Paracetamol hepatotoxicity: NO to the rescue. Br. J Pharmacol., 2004, 143, 1-2].

El NO puede modular la excitabilidad de las neuronas espinales y sensoriales a través de múltiple mecanismos que pueden mejorar la actividad antinociceptiva del paracetamol. En los documentos WO 01/12584, WO 02/30866, WO

03/084550 y WO 2005/054175 se describen compuestos farmacéuticos con grupos NO o NO2. El perfil farmacológico de NCX 701 se ha revisado [Marshall, M.; Moore, P. K. Effect of nitric oxide releasing paracetamol and flurbiprofen on cytokine production in human blood. Eur. J Pharmacol., 2004, 483, 317-322 y al-Swayeh, O. A.; Futter, L. E.; Clifford, R. H.; Moore, P. K. Nitroparacetamol exhibits anti-inflammator y and anti-nociceptive activity. Br. J Pharmacol., 2000, 130, 1453-1456; Romero-Sandoval y col, CNS Drug Reviews Vol. 13, N.º 3, págs. 279-295]. Comparado con los AINES; el paracetamol posee una actividad antiinflamatoria pequeña en humanos y no induce daño de la mucosa gástrica aunque podría causar daño hepático (o incluso intoxicación) cuando se consume a altas dosis. El objetivo de conjugar el paracetamol con NO ha sido, por tanto, mejorar su actividad antiinflamatoria, y también para explotar las propiedades citoprotectoras del NO para reducir el posible daño hepático. Con respecto a la seguridad, varios estudios han destacado el perfil de protección del hígado de NCX 701 en comparación con el paracetamol. Se ha supuesto que el efecto protector beneficioso sobre el hígado está relacionado con el hecho de que el NO puede reducir la síntesis de varias citoquinas proinflamatorias [Wallace, J. L. Paracetamol hepatotoxicity: NO to the rescue. Br. J Pharmacol., 2004, 143, 1-2]. La actividad antiinflamatoria relacionada con la liberación de NO se ha mostrado in vitro e in vivo, [Marshall, M.; Moore, P. K. Effect of nitric oxide releasing paracetamol and flurbiprofen on cytokine production in human blood. Eur. J Pharmacol., 2004, 483, 317-322.; al-Swayeh, O. A.; Futter,

L. E.; Clifford, R. H.; Moore, P. K. Nitroparacetamol exhibits anti-inflammator y and anti-nociceptive activity. Br. J. Pharmacol., 2000, 130, 1453-1456. y Paul Clark, M. J.; Howat, D.; Flower, R. J.; Moore, P. K.; Perretti, M. Nitroparacetamol (NCX-701) exhibits anti-inflammator y activity in the zymosan air pouch. Inflamm. Res., 2001, 50, S158] lo que demuestra que NCX-701 no sólo es un fármaco más seguro que el paracetamol, sino que también posee una acción más extensa debido a mecanismos aditivos. En varios artículos se ha comparado la actividad antinociceptiva de NCX 701 con la del paracetamol [Romero-Sandoval, E. A.; Mazario, J.; Howat, D.; Herrero, J. F. NCX-701 (nitroparacetamol) is an effective antinociceptive agent in rat withdrawal reflexes and wind-up. Br. J Pharmacol., 2002, 135, 1556-1562.; Romero-Sandoval, A. E.; Del Soldato, P.; Herrero, J. F. The effects of sham and full spinalization on the antinociceptive effects of NCX-701 (nitroparacetamol) in monoarthritic rats. Neuropharmacology, 2003, 45, 412-419 y Gaitán, G.; Del Soldato, P.; Herrero, J. F. Low doses of nitroparacetamol or dexketoprofen trometamol enhance fentanyl antinociceptive activity. Eur. J Pharmacol., 2003, 481, 181-188]. mostrando con regularidad la superioridad de NCX-701. Además, las dosis subeficaces de NCX-701 han potenciado la actividad antinociceptiva del agonista del receptor opioide µ fentanilo. En un ensayo clínico en fase II se ha demostrado que 1g de NCX-701 proporciona una eficacia analgésica similar a 1 g de paracetamol en el dolor dental postoperatorio, por tanto con una reducción de la exposición a paracetamol, lo que confirma la contribución del NO a los mecanismos antinociceptivos de NCX-701.

Se ha demostrado que la O-dealquilación de una serie de homólogos de alcoxiacetanilidas [p-metoxi, petoxi:fenacetina, p- (n) -propoxi y p- (n) -butoxi acetanilidas, 4-7] libera paracetamol.

Los compuesto (6 y 7) estaban estructuralmente relacionados con fenacetina (5) y se sintetizaron para comprobar si liberaban paracetamol (1) tras la O-dealquilación, lo que sí hacían. La longitud de la cadena en los compuestos sintetizados se varió para estudiar el efecto de alargar la cadena sobre la tasa de liberación de paracetamol.

[Chul-Ho, Y., Miller, G.P., Guengerich, F. P. Oxidations of p-Alkoxyacylanilides Catalyzed by Human Cytochrome P450 1A2: Structure-Activity Relationships and Simulation of Rate Constants of Individual Steps in Catalysist Biochemistr y 2001, 40, 4521-4530].

Los compuestos (4, 6 y 7) están estructuralmente relacionados con la fenacetina (5) y, por tanto, durante su metabolismo liberarán paracetamol (1) .

Liberación de paracetamol (1) a partir de alxociacetamilidas (4-7)

Existía la necesidad de desarrollar nuevas moléculas que tengan una mejor actividad analgésica y antiinflamatoria. La ventaja de la presente invención son que estos compuestos que liberan NO han mostrado una mejor actividad analgésica y antiinflamatoria que el fármaco original y menos hepatotoxicidad en estudios bioquímicos e histopatológicos.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN

El principal objeto de la presente invención es proporcionar nuevos ésteres de nitrato de paracetamol.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un proceso para la preparación de nuevos ésteres de nitrato de paracetamol.

Aún otro objeto de la presente invención es desarrollar derivados de paracetamol que liberan óxido nítrico que muestren un mejor perfil analgésico, antiinflamatorio, bioquímico (niveles de SGOT y FA) e histopatológico.

Un objeto adicional de la presente invención es desarrollar una composición farmacéutica que comprenda derivados de paracetamol que liberan óxido nítrico.

Todavía aún otro objeto de... [Seguir leyendo]

1. Derivados de éster de nitrato del paracetamol de formula general A, en los que el valor de n se selecciona entre 2 y 5.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que la fórmula estructural comprende:

3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que los compuestos representativos de la fórmula general comprenden:

(i) N-[4- (2-nitrooxi-etoxi) -fenil]-acetamida (12)

(ii) N-[4- (5-nitrooxi-pentoxi) -fenil]-acetamida (13)

(iii) N-[4- (3-nitrooxi-propoxi) -fenil]-acetamida (18)

(iv) N-[4- (4-nitrooxi-butoxi) -fenil]-acetamida (19) .

4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto de fórmula A tiene mejor actividad analgésica periférica y una actividad antiinflamatoria significativa en comparación con el paracetamol.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que los compuestos poseen mejor actividad

analgésica y antiinflamatoria y carecen de toxicidad en comparación con el fármaco original paracetamol (1) . 25

6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que los compuestos 12 y 13 mostraron un aumento del 32, 68 ± 1, 45% y 31, 15 ± 1, 31% a las 2 h y del 26, 44 ± 0, 10% y 28, 45 ± 1, 28% a las 4 h, respectivamente en el volumen de la pata en comparación con el 38, 37 ± 1, 26% y 58, 92 ± 1, 56% (a las 2 h y 4 h, respectivamente) en el caso del paracetamol a dosis de 100 mg/kg de peso corporal.

7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que los compuestos 12 y 13 mostraban un aumento en el nivel de NO sérico del 354, 2 ± 2, 17 y 265, 4 ± 2, 47, respectivamente con respecto al control (182, 1 ± 0, 68) a dosis de 100 mg/kg de peso corporal.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto 13 mostró una actividad inhibidora de Cox-2 (ovina) in vitro del 32, 5% en comparación con el 24, 0% del control.

9. Un proceso para la preparación de un derivado de éster de nitrato del paracetamol que comprende los pasos de:

a) hacer reaccionar el paracetamol con alcano de dibromo en un solvente orgánico en presencia de carbonato alcalino durante un periodo de hasta 12 horas, b) filtrar la mezcla de reacción seguido de evaporación del solvente para obtener un residuo sólido, c) disolver el residuo en un solvente no miscible con agua y lavar con una solución de hidróxido sódico

seguido de un lavado con agua y evaporación del solvente hasta obtener el derivado O-bromo alquilado de paracetamol. d) hacer reaccionar el derivado O-bromoalquilado de paracetamol con nitrato de plata a reflujo en un solvente aprótico hasta 12 horas, filtración adicional y evaporación del filtrado para obtener los ésteres de nitrato derivados de paracetamol de fórmula general A en los que el valor de n se selecciona entre 2-5.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el dihalo alcano se selecciona entre el grupo compuesto por 1, 2-dibromoetano, 1, 3-dibromopropano, 1, 4-dibromobutano y 1, 5-dibromopentano.

11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el solvente orgánico utilizado se selecciona entre el grupo compuesto por etil metil cetona, acetona, acetonitrilo y mezcla de los mismos.

Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el solvente aprótico utilizado se selecciona entre el grupo compuesto por acetonitrilo, benceno, hexano y mezcla de los mismos. 20

13. Una composición farmacéutica que comprende los compuestos de fórmula general A y excipientes farmacéuticamente aceptables.