Derivados de oxazol del ácido hidroxámico y uso de los mismos.

Un derivado de oxazol del ácido hidroxámico seleccionado de entre el grupo que consiste de:

hidroxiamida del ácido 7-(5-(4-metoxi-fenil)-4-fenil-oxazol-2-il)-heptnoico

hidroxiamida del ácido 7-[5-(2-metoxi-fenil)-4-fenil-oxazol-2-il-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[5-(3-metoxi-fenil)-4-fenil-oxazol-2-il-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-(4,5-difenil-oxazol-2-il)-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[5-(2-fluoro-fenil)4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[5-(3-fluoro-fenil)-4-feni]-oxazol-2-il]-beptanoico

hidroxiamida del ácido 7-(4-fenil-5-p-tolil-oxazol-2-il)-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[5-(4-etoxi-fenil)-4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[5-(4-fluoro-fenil)-4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[4,5-bis-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[4-(2-metoxi-fenil)-5-(4-metoxi-fenil)-oxazol-2-il]-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[5-(4-dimetilamino-fenil)-4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[4-(4-metoxi-fenil)-5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[4-(4-dimetilamino-fenil)-5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[4-(4-fluoro-fenil)-5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[4-(3-fluoro-fenil)-5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-(4-fenil-5-piridin-4-il-oxazol-2-il)-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[5-(4-metoxi-fenil)-4-piridin-4-il-oxazol-2-il)-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[5-(4-etoxi-fenil)-4-piridin-4-il-oxazol-2-il)-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[5-(4-hidroxi-fenil)-4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico

y sales farmacéuticamente útiles de los mismos.

Derivados de oxazol del ácido hidroxámico y uso de los mismos

Campo técnico

La presente invención se refiere a un derivado de oxazol útil para la inhibición de la histona desacetilasa. Más específicamente, la presente invención se refiere a un derivado oxazol del ácido hidroxámico útil para la inhibición de la histona desacetilasa y el uso del mismo.

Antecedentes del estado del arte Las histonas son proteínas básicas que están asociadas con el ADN nuclear de las células eucariotas y en las que la acetilación reversible de los residuos de lisina se produce en ciertas posiciones de las moléculas de histona. Se considera que dicha acetilación de las proteínas histonas está involucrada en la formación de estructuras de orden superior de la cromatina, que desempeñan un papel en la regulación de la expresión de la información genética en conjunción con proteínas no histonas.

La regulación de la transcripción es un factor crítico en la diferenciación, proliferación y muerte de las células y tales procesos celulares están controlados por un grado de acetilación de las histonas nucleosomales. La histona desacetilasa (en adelante, denominada como HDAC) y la histona acetiltransferasa (en adelante, denominada como HAT) están relacionadas con la acetilación de la histona que desempeña un papel en la regulación de la expresión génica. En particular, entre una variedad de procesos nucleares, la regulación de la transcripción es crucial para la regulación de un ciclo celular, y la aparición de trastornos o disfunciones en la regulación del ciclo celular puede dar lugar a enfermedades tales como el cáncer e inflamación.

Recientemente se ha encontrado el hecho de que un inhibidor de HDAC inhibe el crecimiento de diferentes tipos de células cancerosas o induce la apoptosis de las mismas (Bandyopadhyay D et al. (2004) Cancer Research, 64, 7706

- 7710) . Numerosos inhibidores de HDAC están actualmente en fase de ensayo clínico en pacientes, con el propósito de tratar cánceres sanguineos y cánceres sólidos. Además, también se reportó que el inhibidor de HDAC está implicado en la proliferación y diferenciación celular, y por lo tanto exhibe propiedades anti-autoinmunes contra enfermedades autoinmunes tales como artritis, lupus, y enfermedades similares y tiene efectos neuroprotectores y antiinflamatorios (Spira et al. (2003) Current Opinion in Pharmacology, 3, 338 - 343, Marks et al. (2001) Nature review cancer, 1, 194 - 202) . Además, el artículo recientemente publicado ha reportado la posibilidad de que el inhibidor de HDAC pueda ejercer efectos terapéuticos sobre la obesidad o la diabetes (Picard et al. (2004) , Nature, 429, 771-776) . Además, el inhibidor de HDAC, debido a los efectos anticancerígenos del mismo, puede ser utilizado como agente de sensibilización en quimioterapia o radioterapia. Recientemente, se sabe que el inhibidor de HDAC puede ser utilizado en tratamientos a través de la inducción de virus tales como el VIH (Cohen J et al. (2005) , Science, 12, 999 -1000) .

Yujia et al. ("A nnovel series de histobe deacteylase inhibitors incorporating hetero aromatic ring systems as connection units" BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 13, 2003, 3817 - 3820) divulgan inhibidores de HDAC con base en ácidos hidroxámicos.

JP-2004250401 describe métodos de preparación de oxazoles del ácido hidroxámico.

Divulgación de la invención Problema técnico Como resultado de una investigación y estudio extensivos e intensivos, los inventores de la presente invención han sintetizado un derivado de oxazol del ácido hidroxámico y una sal farmacéuticamente útil del mismo, que son capaces de inhibir la actividad de la histona desacetilasa, y han encontrado que el derivado de oxazol así preparado tiene actividad anticancerosa, así como efectos terapéuticos y profilácticos sobre una variedad de enfermedades. Por lo tanto, se ha completado la presente invención con base en estos hallazgos.

Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar un derivado de oxazol del ácido hidroxámico capaz de inhibir la actividad de la histona desacetilasa, y una sal farmacéuticamente útil del mismo.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar un método para preparar un derivado de oxazol del ácido hidroxámico útil como inhibidor de histona desacetilasa, y una sal farmacéuticamente útil del mismo.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende un derivado de oxazol del ácido hidroxámico capaz de inhibir la actividad de la histona desacetilasa como un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar el uso de un derivado de oxazol del ácido hidroxámico como un inhibidor de histona desacetilasa que contiene al mismo como ingrediente activo.

Descripción breve de los dibujos Los anteriores y otros objetivos, características y otras ventajas de la presente invención, se entenderán más claramente a partir de la siguiente descripción detallada tomada en conjunto con los dibujos adjuntos, en los que:

La Fig. 1 es una fotografía que muestra patrones de transferencias tipo Western de los anticuerpos de las histonas H3 y H4 en el Ejemplo Experimental 3;

La Fig. 2 es un gráfico de barras que muestra efectos apoptóticos mejorados sobre células cancerosas tras el tratamiento combinado de un derivado de oxazol del ácido hidroxámico de acuerdo con la presente invención con radiación en el Ejemplo Experimental 6, y

La Fig. 3 es un gráfico que muestra la inhibición mejorada sobre la capacidad de formar colonias de células cancerosas tras el tratamiento combinado de un derivado de oxazol del ácido hidroxámico de acuerdo con la presente invención con radiación en el Ejemplo Experimental 6.

Mejor modo para llevar a cabo la invención De acuerdo con un aspecto de la presente invención, los anteriores y otros objetivos pueden lograrse mediante la provisión de un derivado de oxazol del ácido hidroxámico representado como se define en la reivindicación 1, 2, 3 o 4.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para preparar un derivado de oxazol del ácido hidroxámico y una sal farmacéuticamente útil de la misma.

De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un derivado de oxazol del ácido hidroxámico como un ingrediente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

De acuerdo con aún otro aspecto de la presente invención, se proporciona un uso de un derivado de oxazol del ácido hidroxámico como un inhibidor de histona desacetilasa que comprende un derivado de oxazol del ácido hidroxámico o una sal farmacéuticamente útil del mismo como ingrediente activo.

A continuación, se describirá la presente invención con más detalle.

HDAC juega un papel clave en un mecanismo de transcripción que regula la expresión génica a través de la catalización de la acetilación de la histona que es importante para la expresión génica. Por lo tanto, el término "inhibidor de HDAC" como se usa aquí, significa que el inhibidor de HDAC se pueden utilizar para el tratamiento y prevención de enfermedades que resultan de una expresión génica anormal. Los ejemplos de enfermedades que pueden ser efectivamente tratadas o prevenidas por parte del inhibidor de HDAC incluyen varios tipos de cánceres tales como cánceres sanguíneos y cánceres sólidos, inflamación, diabetes, talasemia homocigota, cirrosis, leucemia promielocítica aguda (APL) , fibrosis, rechazo de trasplante de órganos, enfermedades autoinmunes, enfermedades infecciosas, enfermedades del sistema nervioso central (SNC) tales como demencia senil, enfermedad de Huntington (HD) y esquizofrenia, enfermedades cardiovasculares tales como la hipertrofia cardíaca y restenosis cardiovascular, osteoporosis (Vega R. et al. (2004) , Cell, 119, 555 - 566) , condiciones y síntomas relacionados con influenza o diferentes infecciones virales, dolor abdominal bajo y dolor de cuello, dolor de cabeza, odontalgia, esguince y miositis, artritis, incluyendo artritis reumatoide, enfermedades degenerativas articulares, gota y espondilitis anquilosante, tendinitis y psoriasis.

De acuerdo con la presente invención, se proporcionan el derivado de oxazol del ácido hidroxámico y una sal farmacéuticamente útil del mismo, que son útiles como inhibidores de la histona desacetilasa que es efectiva para el tratamiento y prevención de las enfermedades anteriormente ilustradas, en particular cáncer o inflamación. Los derivados de oxazol del ácido... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de oxazol del ácido hidroxámico seleccionado de entre el grupo que consiste de: hidroxiamida del ácido 7- (5- (4-metoxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il) -heptnoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (2-metoxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (3-metoxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il-heptanoico hidroxiamida del ácido 7- (4, 5-difenil-oxazol-2-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (2-fluoro-fenil) 4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (3-fluoro-fenil) -4-feni]-oxazol-2-il]-beptanoico hidroxiamida del ácido 7- (4-fenil-5-p-tolil-oxazol-2-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-etoxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-fluoro-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4, 5-bis- (4-metoxi-fenil) -oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4- (2-metoxi-fenil) -5- (4-metoxi-fenil) -oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-dimetilamino-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4- (4-metoxi-fenil) -5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4- (4-dimetilamino-fenil) -5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4- (4-fluoro-fenil) -5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4- (3-fluoro-fenil) -5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7- (4-fenil-5-piridin-4-il-oxazol-2-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-metoxi-fenil) -4-piridin-4-il-oxazol-2-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-etoxi-fenil) -4-piridin-4-il-oxazol-2-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-hidroxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico y sales farmacéuticamente útiles de los mismos.

2. Una composición farmacéutica que comprende un derivado de oxazol del ácido hidroxámico seleccionado de entre el grupo que consiste de: hidroxiamida del ácido 7- (5- (4-metoxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il) -heptnoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (2-metoxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (3-metoxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il-heptanoico hidroxiamida del ácido 7- (4, 5-difenil-oxazol-2-il) -heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[5- (2-fluoro-fenil) 4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (3-fluoro-fenil) -4-feni]-oxazol-2-il]-beptanoico hidroxiamida del ácido 7- (4-fenil-5-p-tolil-oxazol-2-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-etoxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-fluoro-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4, 5-bis- (4-metoxi-fenil) -oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4- (2-metoxi-fenil) -5- (4-metoxi-fenil) -oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-dimetilamino-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4- (4-metoxi-fenil) -5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4- (4-dimetilamino-fenil) -5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4- (4-fluoro-fenil) -5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4- (3-fluoro-fenil) -5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7- (4-fenil-5-piridin-4-il-oxazol-2-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-metoxi-fenil) -4-piridin-4-il-oxazol-2-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-etoxi-fenil) -4-piridin-4-il-oxazol-2-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-hidroxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico y sales farmacéuticamente útiles de los mismos.

3. Un inhibidor de histona desacetilasa que incluye un derivado de oxazol del ácido hidroxámico como ingrediente activo, en donde dicho derivado de oxazol del ácido hidroxámico se selecciona de entre el grupo que consiste de: hidroxiamida del ácido 7- (5- (4-metoxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il) -heptnoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (2-metoxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (3-metoxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il-heptanoico hidroxiamida del ácido 7- (4, 5-difenil-oxazol-2-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (2-fluoro-fenil) 4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (3-fluoro-fenil) -4-feni]-oxazol-2-il]-beptanoico hidroxiamida del ácido 7- (4-fenil-5-p-tolil-oxazol-2-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-etoxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-fluoro-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4, 5-bis- (4-metoxi-fenil) -oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4- (2-metoxi-fenil) -5- (4-metoxi-fenil) -oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-dimetilamino-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[4- (4-metoxi-fenil) -5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4- (4-dimetilamino-fenil) -5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[4- (4-fluoro-fenil) -5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[4- (3-fluoro-fenil) -5-piridin-3-il-oxazol-2-il]-heptanoico hidroxiamida del ácido 7- (4-fenil-5-piridin-4-il-oxazol-2-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-metoxi-fenil) -4-piridin-4-il-oxazol-2-il) -heptanoico

hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-etoxi-fenil) -4-piridin-4-il-oxazol-2-il) -heptanoico hidroxiamida del ácido 7-[5- (4-hidroxi-fenil) -4-fenil-oxazol-2-il]-heptanoico y sales farmacéuticamente útiles de los mismos.

4. El inhibidor de histona desacetilasa de acuerdo con la reivindicación 3, para uso como un agente anticanceroso, un agente antiproliferativo, un agente antiinflamatorio o un agente terapéutico para enfermedades autoinmunes.

5. Un método para preparar un derivado de oxazol del ácido hidroxámico o una sal farmacéuticamente útil del mismo, que comprende:

(A) una etapa de hacer reaccionar un compuesto aldehído 1 con cianuro de trimetil sililo (TMSCN) en presencia de un catalizador de yoduro de zinc en solución de cloruro de metileno, para obtener un compuesto 2;

(B) una etapa de hacer reaccionar el compuesto 2 con R2MgBr para obtener un compuesto 3;

(C) una etapa de hacer reaccionar el compuesto 3 con una solución acuosa de ácido trifluoroacético al 90% para obtener un compuesto 4 a partir del cual se remueve un grupo de O;

(D) una etapa de hacer reaccionar el compuesto 4 con cloruro de acilo que tiene una cadena de metileno de variada longitud en presencia de una amina, para obtener un compuesto 5;

(E) una etapa de hacer reaccionar el compuesto 5 con acetato de amonio en una solución de ácido acético, para 20 obtener un compuesto de oxazol 6; y

(F) una etapa de hacer reaccionar el compuesto de oxazol 6 con una amina tal como amoníaco, hidracina o hidroxilamina, para obtener un compuesto final 7: en donde,

R1 es alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo substituido con arilo;

R2 es alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo substituido con arilo;

n es un entero en el rango de 4 a 8; y

X es hidroxi, amino, alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo substituido con arilo,

en donde el compuesto aldehído 1 es un benzaldehído mono o disustituido seleccionado de entre el grupo que consiste de 2-metoxibenzaldehído, 3-metoxibenzaldehído, 4-metoxibenzaldehído, 2-metilbenzaldehído, 3metilbenzaldehído, 4-metilbenzaldehído, 2-fluorobenzaldehído, 3-fluorobenzaldehído, 4-fluorobenzaldehído, 2

bromobenzaldehído, 3-bromobenzaldehído, 4-bromobenzaldehído, 2-clorobenzaldehído, 3-clorobenzaldehído, 4clorobenzaldehído, 2, 3-difluorobenzaldehído, 2, 4-difluorobenzaldehído, 2, 5-difluorobenzaldehído, 2, 6difluorobenzaldehído, 3, 4-difluorobenzaldehído, 3, 5-difluorobenzaldehído, 3, 5-dibromobenzaldehído, 2, 3diclorobenzaldehído, 2, 4-diclorobenzaldehído, 2, 5-diclorobenzaldehído, 2, 6-diclorobenzaldehído, 3, 4diclorobenzaldehido y 3, 5-diclorobenzaldehído.

6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el compuesto cloruro de acilo usado para la introducción de la cadena de metileno se selecciona de entre el grupo que consiste de cloruro de 3- (carbometoxi) propionilo, metil 4- (cloroformil) butirato, metil (cloroformil) pentanoato, éster etílico del ácido 6- (cloroformil) hexanoico, metil 8-cloro-8ºxooctanoato, metil 9-cloro-9-oxononanoato y metil 10-cloro- 10-oxodecanoato.

7. Un método para la preparación de un derivado de oxazol del ácido hidroxámico y una sal farmacéuticamente útil 20 del mismo, que comprende:

(A) una etapa de hacer reaccionar un compuesto aldehído 1 con cianuro de sodio y cloruro de benzoilo en presencia de un catalizador de cloruro de benciltrietilamonio, para obtener un compuesto 8;

(B) una etapa de hacer reaccionar el compuesto 8 con hidruro de sodio y un compuesto aldehído 2 para obtener un compuesto 9;

(C) una etapa de hacer reaccionar el compuesto 9 con una solución de tert-butóxido de potasio 1, 0 M, para obtener un compuesto 4 a partir del cual se remueve un grupo protectos de O;

(D) una etapa de hacer reaccionar el compuesto 4 con cloruro de acilo que tiene una cadena de metileno de diferentes longitud en presencia de una amina, obteniendo así un compuesto 5;

(E) una etapa de hacer reaccionar el compuesto 5 con acetato de amonio en solución de ácido acético, para obtener un compuesto de oxazol 6; y

(F) una etapa de hacer reaccionar el compuesto de oxazol 6 con una amina tal como amoníaco, hidracina o hidroxilamina, para obtener un compuesto final 7:

en donde,

R1 es alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo substituido con arilo;

R2 es alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo substituido con arilo;

n es un entero en el rango de 4 a 8; y

X es hidroxi, amino, alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo substituido con arilo,

en donde el compuesto aldehído 1 es un benzaldehído mono o disustituido seleccionado de entre el grupo que consiste de 2-metoxibenzaldehído, 3-metoxibenzaldehído, 4-metoxibenzaldehído, 2-metilbenzaldehído, 315 metilbenzaldehído, 4-metilbenzaldehído, 2-fluorobenzaldehído, 3-fluorobenzaldehído, 4-fluorobenzaldehído, 2bromobenzaldehído, 3-bromobenzaldehído, 4-bromobenzaldehído, 2-clorobenzaldehído, 3-clorobenzaldehído, 4clorobenzaldehído, 2, 3-difluorobenzaldehído, 2, 4-difluorobenzaldehído, 2, 5-difluorobenzaldehído, 2, 6difluorobenzaldehído, 3, 4-difluorobenzaldehído, 3, 5-difluorobenzaldehído, 3, 5-dibromobenzaldehído, 2, 3diclorobenzaldehído, 2, 4-diclorobenzaldehído, 2, 5-diclorobenzaldehído, 2, 6-diclorobenzaldehído, 3, 4

diclorobenzaldehido y 3, 5-diclorobenzaldehído.

8. El método de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el compuesto cloruro de acilo usado para la introducción de la cadena de metileno se selecciona de entre el grupo que consiste de cloruro de 3- (carbometoxi) propionilo, metil 4- (cloroformil) butirato, metil (cloroformil) pentanoato, éster etílico del ácido 6- (cloroformil) hexanoico, metil 8-cloro-8ºxooctanoato, metil 9-cloro-9-oxononanoato y metil 10-cloro-10-oxodecanoato.

9. Un método para preparar un derivado de oxazol del ácido hidroxámico y una sal farmacéuticamente útil del mismo, que comprende:

(A) una etapa de hacer reaccionar un compuesto 10 derivado de metanol con cloruro de tetra-butildimetil sililo e imidazol para preparar un compuesto 11 protegido en O;

(B) una etapa de hacer reaccionar el compuesto 11 con diisopropil amida de litio y un derivado de N-metoxi-Nmetilamida para obtener un compuesto 12;

(C) una etapa de tratar el compuesto 12 con fluoruro de tetrabutil amonio para obtener un compuesto 4;

(D) una etapa de hacer reaccionar el compuesto 4 con cloruro de acilo que tiene una cadena de metileno de diferente longitud en presencia de una amina, para obtener un compuesto 5;

(E) una etapa de hacer reaccionar el compuesto 5 con acetato de amonio en solución de ácido acético, para obtener un compuesto de oxazol 6; y

(F) una etapa de hacer reaccionar el compuesto de oxazol 6 con una amina tal como amoníaco, hidracina o hidroxilamina, para obtener un compuesto final 7:

en donde, R1 es alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo sustituido con arilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo sustituido con arilo; n es un entero en el rango de 4 a 8; y X es hidroxi, amino, alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo sustituido con arilo; en donde el compuesto derivado de metanol 10 es 4-piridincarbinol.

10. Un método para preparar un derivado de oxazol del ácido hidroxámico y una sal farmacéuticamente útil del mismo, que comprende:

(A) una etapa de hacer reaccionar un compuesto 13 derivado de metano con bistrimetil silil amida de litio y N-metoxiN-metil amida sustituida para preparar un compuesto 14;

(B) una etapa de tratar el compuesto 14 con nitrito de sodio y ácido para obtener un compuesto de oxima 15;

(C) una etapa de hidrogenación del compuesto de oxima 15 usando catalizador de paladio para obtener un compuesto 16;

(D) una etapa de hacer reaccionar el compuesto 16 con cloruro de acilo que tiene una cadena de metileno con diferente longitud en presencia de amina, para obtener un compuesto 17;

(E) una etapa de oxidar el compuesto 17 por medio de oxidación de Swern para obtener un compuesto 18;

(F) una etapa de hacer reaccionar el compuesto 18 con trifenil fosfina, yodo y trietil amina para obtener un compuesto de oxazol 6; y

(G) una etapa de hacer reaccionar el compuesto de oxazol 6 con una amina tal como amoníaco, hidrazina o hidroxilamina, obteniendo así un compuesto final 7:

en donde, R1 es alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo sustituido con arilo; R2 es alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo sustituido con arilo; n es un entero en el rango de 4 a 8; y

X es hidroxi, amino, alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo sustituido con arilo; en donde el compuesto derivado de metano 13 se selecciona de entre el grupo que consiste de 4-metilpiridina y 4etoxi-N-metilbenzamida.

11. Un método para preparar un derivado de oxazol del ácido hidroxámico y una sal farmacéuticamente útil del mismo, que comprende:

una etapa para obtener un compuesto final 20 utilizando un compuesto 19 sustituido con metoxifenilo como material de partida y una solución de tribromoborano:

en donde, R2 es alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo sustituido con arilo; n es un entero en el rango de 4 a 8; y X es hidroxi, amino, alquilo, cicloalquilo, arilo, o alquilo sustituido con arilo.

12. El método de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el compuesto 19 sustituido con metoxifenilo es hidroxiamida del ácido 7- (5-4-metoxifenil) -4-feniloxazol-2-il) heptanoico.