Derivados de oxadiazol y tiadiazol-oxima de pirrolidina que son antagonistas del receptor oxitocina.

Derivados de oxadiazol y tiadiazol de pirrolidina en conformidad con la fórmula I:

así como también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros ysus formas racémicas, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:

A es seleccionado entre el grupo formado por -(C≥O)-, -(C≥O)-O-, -SO2-, -SO2NH-, -CH2-.

B es un anillo oxadiazol o tiadiazol.

R1 es seleccionado entre el grupo que comprende o consiste en H o alquilo C1-C3

R2 es seleccionado entre el grupo que comprende o consiste en arilo o grupos aril-alquilo C1-C6,

R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, donde el término arilo e refiere a un grupo carboxílico aromático insaturado de 6 a 14átomo de carbono con un anillo simple o anillo condenado múltiples que pueden ser sustituidos con de 1 a 5sustituyente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, Alquinilo C1-C6, cicloalquilo,heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-C6, heteroarilo- alquilo C1-C6, cicloalquil-alquilo C1-C6, heterocicloalquil-alquilo C1-C6, amino, amonio, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, acoxicarbonilo, ureido, carbamato, arilo, heteroarilo,sulfinilo, sulfonilo, alcoxi, sulfanilo, halógeno, carboxi, trialometilo, ciano, hidroxi, mercapto y nitro.

Derivados de oxadiazol y tiadiazol-oxima de pirrolidina que son antagonistas del receptor oxitocina Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos derivados de tiadiazol de pirrolidina y oxadiazol de pirrolidina, en particular para su uso como medicamentos, así como formulaciones farmacéuticas que contienen duchos derivados de pirrolidina. Dichos derivados de pirrolidina son útiles en el tratamiento y/o prevención de trabajo de parte antes de término, nacimiento prematuro y dismenorrea. Preferentemente, los derivados de pirrolidina exhiben una actividad modulatoria notablemente antagonista del receptor oxitocina. Más preferentemente, dichos compuestos son útiles en el tratamiento y/o prevención de estados de enfermedad mediados por oxitocina, incluyendo trabajo de parto antes de término, nacimiento prematuro y dismenorrea.

Antecedentes de la invención En el campo de la obstetricia, uno de los problemas más importantes es el manejo del trabajo de parto antes de término y nacimiento prematuro ya que representan una causa principal de morbilidad y mortalidad perinatal.

Para el tratamiento de trabajo de parto antes de término se ha sugerido el uso de sulfato de magnesio y etanol. Sin embargo, el sulfato de magnesio en concentraciones plasmáticas superiores al intervalo terapéutico de 4 a 8 mg/dl puede provocar la inhibición de la conducción cardiaca y transmisión neuromuscular, depresión respiratoria y paro cardíaco, haciendo de ese modo que este agente sea inapropiado notablemente cuando la función renal está deteriorada.

El etanol es efectivo en la prevención trabajo de parto antes de término, pero no produce una correspondiente reducción en la incidencia de distrés respiratorio neonatal. También, se supone que el etanol tiene un impacto negativo en el feto.

Dos agentes terapéuticos adicionales caen dentro de los grupos de:

a) agonistas º2-adrenérgicos, o b) antagonistas de oxitocina El receptor º2-adrenérgico en general provoca una acción inhibidora dentro de las células en las que se expresa (músculos, corazón, útero, etc.) . Los agonistas º2-adrenérgicos se utilizan para activar dicha acción inhibidora del receptor. Por ello, los agonistas º2-adrenérgicos son simpatomiméticos que – entre otros – inhiben la contractilidad uterina. Los agonistas º2-adrenérgicos conocidos para el tratamiento de trabajo de parto antes de término son Ritodrina, Terbutalina y Albuterol.

Ritodrina (es decir, (R*, S*) -4-Hidroxi-.alfa. [1-[[2- (4-hidroxifenil) etil] amino]etil]bencenometanol; véase el documento US 3.410.944 de N.V.Philips) es el agonista º2-adrenérgico líder pero provoca un número de efectos colaterales cardiovasculares y metabólicos en la madre, incluyendo taquicardia, un incremento en la secreción de renina, hiperglucemia (e hipoglucemia reactiva en el infante)

Terbutalina (es decir, 5-[2-[ (1, 1-Dimetiletil) amino]-l-hidroxietil]-1, 3-bencenodiol, documento US 3.937.838, Draco) y Albuterol (a1-[[ (1, 1-dimetiletil) amino]metil]-4-hidroxi-1, 3-bencenodimetanol; documento US 3, 644;353, Allen y Hanbur y s) son otros agonistas º2-adrenérgicos y tienen efecto colaterales similares a aquellos de Ritodrina.

Una metodología más reciente para el tratamiento del trabajo de parto antes de término consiste en el uso de antagonistas de oxitocina.

La oxitocina (OT) es una hormona peptídica y provoca la contracción del útero de mamíferos durante el trabajo de parto. El correspondiente receptor oxitocina es similar a los receptores de vasopresina V1a y V2 y actúa a través de un receptor acoplado a la proteína G, acoplado a la activación de la fosfolipasa C y aumentos en IP3 que liberan Ca2+ de los almacenamientos intracelulares. Los aumentos en el calcio intracelular que resulta llevar un incremento en la contracción del músculo liso a través de la activación de la cadena liviana de miosina 1Qnase. Los receptores de oxitocina (OT) aumentan drásticamente durante el transcurso del embarazo. Se ha demostrado que la concentración de los receptores de OT se correlaciona con la actividad uterina espontánea (M. Maggi et al. J.Ckllin.Endocrinol Metabot; 70; 1142, 1990) . En los últimos pocos años, e ha acumulado evidencia que fuertemente sugiere que la oxitocina hormonal puede ser un iniciador fisiológico del trabajo de parto en varias especies de mamíferos incluyendo eres humanos. Además, se cree que la oxitocina ejerce este efecto en dos partes diferentes:

-contrayendo directamente el miometrio uterino, y

- mejorando la síntesis y liberación de las prostaglandinas contráctiles de la decidua/endometrio uterino. Estas prostaglandinas además, pueden ser importantes en el proceso de maduración cervical.

Por estos mecanismos, se inicia el trabajo de parto (en término y antes de término) por una mayor sensibilidad del útero a la oxitocina, resultante en parte como resultado de un aumento en el número de receptores de oxitocina en este tejido.

Mediante un bloqueo de la oxitocina tanto directa (contráctil) como indirecta (un mejoramiento en la síntesis de prostaglandinas) , pueden lograrse efectos de la oxitocina en el útero. Un bloqueador de oxitocina, o antagonista, por ello se supone que es más eficaz para el tratamiento del trabajo de parto antes de término que los regímenes actuales.

Atosiban (es decir oxitocina, ácido 1- (3-mercaptopropanoico) -2- (O-etil-D-tirosina) -4-L-treonina-8-L-ornitina) es un pentapeptido cíclico que es el antagonista de OT mejor conocido (documento WO 9501368, FerringAB; J. Reprod Fertil., 101 (2) , 345-52 (English) 1994; Am. J. Obstet. Gynecol., 170 (2) , 474-8 (English) 1994) . La principal desventaja del uso de antagonistas peptídicos como atosiban es el problema de la baja biodisponibilidad oral resultante de la degradación intestinal. En consecuencia, deben administrarse por vía parenteral.

También, el documento WO 96/22775 y el documento US-5, 756, 497 (Merck) divulgan benzoxazinil-piperidinas o benzoxazinonas como antagonistas del receptor de OT. Indanilpiperidinas y tolil-piperazinas son informadas por Evans et al. en J.Med.Chem., 35, 3919 (1992) como que son antagonistas de OT obtenibles por vía oral.

El documento WO 01/72705 se relaciona con derivados de pirrolidina útiles en el tratamiento y/o prevención de trabajo de parto antes de término, nacimiento prematuro y dismenorrea.

El documento WO 01/74769 divulga derivados de pirrolidina sustituidos útiles en el tratamiento y/o prevención de trastornos neurodegenerativos, enfermedades asociadas con tractos poliglutamina, epilepsia, isquemia, infertilidad, trastornos cardiovasculares, hipoxia renal , hepatitis y SIDA.

El documento WO 00/66119 divulga inhibidores de la sintetasa del ácido ribonucleico de transferencia (tRNA) , sales y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los inhibidores son apropiados para el uso como agentes antimicrobianos.

El documento WO 98/25901 se relaciona con derivados de indolin-2-ona que tienen afinidad para los receptores de vasopresina y/o ocitina.

El documento EP-A-0694536 se relaciona con derivados de 1-bencil-1, 3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona, que tienen afinidad para los receptores de vasopresina y/o ocitina.

Biochim. Biophys. Chim. Acta 1343, 160 (1997) debate las enzimas específicas (peptidasas) que reconocen el aminoácido prolina. El mismo describe los roles o roles potenciales que estas enzimas pueden tener fisiológicamente y las consecuencias de su disfunción en diversos estados de enfermedad.

J. Med. Chem. 29, 959 (1986) investiga la capacidad de un número de péptidos y péptidos modificados para revertir la amnesia inducida por ataque electroconvulsivo en roedores.

Ahora se ha descubierto que los compuestos de la presente invención son antagonistas de oxitocina y se unen a al receptor oxitocina. Cuando los receptores de oxitocina unidos por los compuestos de la presente invención, la oxitocina es antagonizada siendo bloqueada desde su receptor y de ese modo es incapaz de ejercer sus efectos farmacológicos o biológicos. Los compuestos de la presente invención son por ello útiles en el tratamiento y prevención del trabajo de parte antes de término y nacimiento prematuro. Los compuestos también son útiles para la interrupción del trabajo de parto preparatorio para el nacimiento por cesárea. En particular los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento y prevención de trastornos relacionados con la oxitocina de animales, preferentemente mamíferos y especialmente seres humanos.

Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de dismenorrea que puede definirse como un dolor cíclico asociado a... [Seguir leyendo]

1. Derivados de oxadiazol y tiadiazol de pirrolidina en conformidad con la fórmula I:

así como también sus isómeros geométricos, sus formas ópticamente activas como enantiómeros, diastereómeros y 5 sus formas racémicas, así como las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, donde:

A es seleccionado entre el grupo formado por - (C=O) -, - (C=O) -O-, -SO2-, -SO2NH-, -CH2-.

B es un anillo oxadiazol o tiadiazol.

R1 es seleccionado entre el grupo que comprende o consiste en H o alquilo C1-C3

R2 es seleccionado entre el grupo que comprende o consiste en arilo o grupos aril-alquilo C1-C6,

R3, R4, R5 y R6 son hidrógeno, donde el término arilo e refiere a un grupo carboxílico aromático insaturado de 6 a 14 átomo de carbono con un anillo simple o anillo condenado múltiples que pueden ser sustituidos con de 1 a 5 sustituyente seleccionados del grupo que consiste en alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, Alquinilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, aril-alquilo C1-C6, heteroarilo- alquilo C1-C6, cicloalquil-alquilo C1-C6, heterocicloalquil-alquilo C1-C6, amino, amonio, acilo, aciloxi, acilamino, aminocarbonilo, acoxicarbonilo, ureido, carbamato, arilo, heteroarilo,

sulfinilo, sulfonilo, alcoxi, sulfanilo, halógeno, carboxi, trialometilo, ciano, hidroxi, mercapto y nitro.

2. Un derivado de oxadiazol y tiadiazol de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es un arilo sustituido por un grupo fenilo.

3. Un derivado de oxadiazol y tiadiazol de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en H o –CH3-.

4. Un derivado de oxadiazol y tiadiazol de pirrolidina de acuerdo con una cualquiera de la reivindicaciones 1 a 3, en el que A es - (C=O) -

5. Un derivado de oxadiazol y tiadiazol de pirrolidina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es un grupo arilo.

6. Un derivado de oxadiazol y tiadiazol de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R2 es un grupo 25 fenilo.

7. Un derivado de oxadiazol y tiadiazol de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicho grupo fenilo es sustituido por un grupo fenilo.

8. Un derivado de oxadiazol de pirrolidina de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, en el que B es un oxadiazol de fórmula IIa o IIb.

en el que R7 se selecciona del grupo que comprende o que consiste en hidrógeno, sulfonilo, amino, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, en el que dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo pueden ser interrumpidas por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, arilo, heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, heterocicloalquilo, en el que dichos grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heterarilo pueden 35 fusionarse con 1-2 otros grupos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo , un resto acilo, aril-alquenilo C1-C6,

heteroaril-alquenilo C1-C6, aril-alquinilo C1-C6, cicloalquil-alquilo C1-C6, heterocicloalquil-alquilo C1-C6, cicloalquilalquenilo C1-C6, heterocicloalquil-alquenilo C1-C6, cicloalquil-alquinilo C1-C6, heterocicloalquil-alquinilo C1-C6, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, carboxi-alquilo C1-C6, acil-alquilo C1-C6, arilacilo, heteoarilacilo, acil (hetero) cicloalquil C3-C8, aciloxi-alquilo C1-C6, alcoxi-alquilo C1-C6, alcoxicarbonil-alquilo C1-C6, aminocarbonil-alquilo C1-C6, acilamino-alquilo C1-C6, acilamino, ureido-alquilo C1-C6, carbamato de alquilo C1-C6, amino-alquilo C1-C6, amonio-alquilo C1-C6, sulfoniloxi-alquilo C1-C6, sulfonil-alquilo C1-C6, sulfinil-alquilo C1-C6, sulfanil-alquilo C1-C6, sulfonilaino- alquilo C1-C6, aminosulfonil-alquilo C1-C6, hidroxi, halógeno o ciano.

9. Un derivado de oxadiazol de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 8, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en un sulfonilo o un resto amino, o un grupo alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo,

heteroarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros que opcionalmente contiene al meno un heteroátomo seleccionado N, O, S, aril-alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C1-C6, heteroaril-alquenilo C1-C6, alcoxicarbonilo, amida carboxílica, carbonil-alquenilo C1-C6, arilcarbnilo o heteroarilcaronilo, carbonil-cicloalquilo C1-C6, dichos grupos siendo sustituidos por al menos un sulfonilo o resto amino.

10. Un derivado de oxadiazol de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 9, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en aminoalquilo C1-C6, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo C1-C6, aminocarbonilo, carbonilalquilamino C-1-C6, amino acil alquilo C1C6, sulfonil-alquilo C1-C6, o alquilo C1-C6, o carboxi-alquilo C1-C6.

11. Un derivado de oxadiazol de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R7 se selecciona del grupo que consiste en dimetil aminometilo, 2- (dimetilamino) etilo, 1-metil-3-piperidinilo-4- (acetil-1-piperzinil) metilo.

12. Un derivado de oxadiazol de pirrolidina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que 20 B es un oxadiazol de fórmula III o IV:

en la que X es O o S, o e el caso de la fórmula (IV) X es un enlace;

R8 es un hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, arilo, heterarilo, cicloalquilo de 3 a 8 miembros saturado o insaturado, que opcionalmente contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O, S, un resto acilo, aril

alquilo C1-C6, heteroaril-alquilo C1-C6, aril-alquenilo C1-C6, heteroaril-alquenilo C1-C6, alcoxicarbonilo, amida carboxílica, alcoxi C1-C6, ariloxi, heteroariloxi, halógeno, ciano, carbonil-alquilo C1-C6, arilcarbnilo o heteroarilcaronilo, carbonil-cicloalquilo C1-C6 saturado o insaturado, en el que dichos grupos cicloalquilo o arilo o heteroarilo pueden fusionarse con 1-2 otros grupos cicloalquilo o arilo heteriarilo y en el que dichas cadenas de alquilo, alquenilo, alquinilo pueden ser interrumpidas por un heteroátomo seleccionado de N, O o S.

13. Un derivado de oxadiazol de pirrolidina de acuerdo con las reivindicaciones precedentes, en el que A es – (C=O) -, R1 es un grupo metilo, R2 es un grupo bifenilo, cada uno de R3, R4, R5 y R6 es H y B es un anillo oxadiazol de fórmulas IIa, IIb, III o IV.

14. Un derivado de oxadiazol de pirrolidina de acuerdo con la reivindicación 13, en el que B es un anillo oxadiazol de fórmula IIa, IIb 35 15. Un derivado de oxadiazol de pirrolidina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes seleccionado del siguiente grupo: (3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil}4-ilcarbonil) -5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1-[ (2’-metil[1, 1'-bifenil]-4-il) carbonil]-5{3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5- (1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima 40 (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5- (5-oxo-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5- (5-tioxo-4, 5-dihidro-1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -5- (3-bencil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5- (3-{[ (2-furilmetil) sulfanil]metil}-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona Ometiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{3-[2-oxo-2- (1-pirrolidinil) etil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{3-[ (2-piridinilsulfanil) metil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-3-pirrolidinona O- metiloxima

(3EZ, 5S) -1- ([1, 1 ' -bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[3- (4-fluorofenil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1 ' -bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{3-[ (2-tienilsulfanil) metil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima

(3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{3-[2- (3, 5-dimetil-1H-pirazol-1-il) etil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-3-pirrolidinona metiloxima O

(3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{3-[ (metilsulfonil) metil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1 ' -bifenil}-4-ilcarbonil) -5-[3- (5-metil-3-isoxazolil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima

(3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5- [3- (2-tielmetil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1 ' -bifenil]-4-ilcarbonil) -5- (3-fenil-1, 2, 4-oxadiazo1-5-il) -3-pirrolidinona O- metiloxima

(3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5- (3-{[ (2-furilmetil) sulfonil]metil}-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona metiloxima O

(3EZ, 5S) -5-[3- (aminometil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -3-pirrolidinona O-metiloxima

(3EZ, 5S) -1-[1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{3-[ (RS) -hidroxi (fenil) metil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{3-[ (1RS) -1-hidroxipropil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[3- (hidroximatil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{3-[ (1S, 2R) -2-hidroxiciclohexil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-3-pirrolidinona O

metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[3- (2-hidroxietil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3Z, 5RS) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[3- (2-hidroxietil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[3- (4-piperidinil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{3-[ (3RS) -piperidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{3-[ (2RS) -piperidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1-[ (2'-cloro[1, 1'-bifenil]-4-il) carbonil]-5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -5- (3-metil.1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -1-{[2'- (trifluorometil) [1, 1'-bifenil]-4-il]carbonil}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3Z, 5S) -1-[ (2'-fluoro[1, 1'-bifenil]-4-iI) carbonil]-5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1-[ (4'-fluoro[1, 1'-bifenil]-4-il) carbonil]-5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5- (1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3E, 5S) -1-[ (2'-fluoro[1, 1'-bifenil]-4-il) carbonil]-5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3E, 5S) -1-[ (2'-metil[1, 1'-bifenil]-4-il) carbonil]-5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3Z, 5S) -1-[ (2'-metil[1, 1'-bifenil]-4-il) carbonil]-5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[5- (fenoximatil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5- (5-fenil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima N- ({3-[ (2S, 4EZ) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}metil) acetamida (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5- (4- (hidroximatil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3- pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[5- (2-hidroxietil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[ (2S) -2-hidroxi-2-feniletil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-3 pirrolidinona O-metiloxima {3-[ (2S, 4EZ) -1- ([1, 1’-bifenil) -4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il} metilformamida (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5 -[5- (metoximatil) -1, 2, 4-oxadiazol- 3-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[5- (2-fenoxietil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[5- (2-metoxietil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -5- (5- (1-acetil-4-piperidinil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1 '-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[5- (2-piridinil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[5- (3-tienil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5- (5-etil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5- (5-ciclopentil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-y1carbonil) -5- (5-metil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[ (RS) -hidroxi (fenil) metil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-3- pirrolidinona O-metiloxima

(3EZ5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[ (1RS) -1-hidroxi-2-feniletil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona metiloxima O-

(3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[ (1R) -1- (dimetilamino) -2-feniletil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona metiloxima. O

(3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[5- (3-piridinil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima

(3EZ, 5S) -1- ([1, 1'bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[5- (4-piridinil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima

(3Z, 5S) -5-{5-[ (4-acetil-1-piperazinil) metil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -3-pirrolidinona metiloxima O

(3EZ, 5S) -5-[3- (1-acetil-4-piperidinil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -3-pirrolidinona O-metiloxima

(3EZ, 5S) -5-{5-[ (4-acetil-1-piperazinil) metil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -3-pirrolidinona metiloxima O

N- ({3-[ (2S, 4EZ) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}metil) -3- (1piperidinil) propanamida

(3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[ (3S) -1-metilpiperidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[ (3R) -1-metilpiperidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[5- (6-hidroxi-3-piridinil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3Z, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[ (dimetilamino) metil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -5-{5-[ (1S, 2R) -1-amino-2-hidroxipropil]-1, 2, 4ºxadiazol-3-il}-1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -3-pirrolidinona O

metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[ (3S) -piperidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[ (3R) -piperidinil]-1, 2, 4-oxadiazoI-3-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5RS) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[5- (1-metil-3-piperidinil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima

(3R) -3-{3-[ (2S, 4EZ) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-1piperidinecarboxilato de terc-butilo 4- ({3-[ (2S, 4EZ) -1- ([1, 1 '-bifenil]-4-ilcarbonil) -4 (metoxiimino) pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}metil) -2, 6-piperazinadinona (3Z, 53) -1- ([1, 1'-bifenil]4-ilcarbonil) -5-[3- (2-hidroxietil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima (3Z, 5S) -1-[ (2'-cloro-4'-fluoro[1, 1 '-bifenil]-4-y1) carbonil]-5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil-5-[5- (1-metil-4-piperidinil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[ (dimetilamino) metil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima

(3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[3- (1-metil-4-piperidil) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima

(3EZ, 5S) -5-{5-[ (1S) -1-amino-2-hidroxietil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -3-pirrolidinona metiloxima O

5-[ (2S, 4EZ) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) pirrolidinil]-N-[3- (dimetilamino) propil]-1, 2, 4-oxadiazol-3carboxamida

(3E, 53) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[ (dimetilamino) metil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima

(3S) -3-{3-[ (2S, 4EZ) -1- ([1, 1-bifenil]-4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-1piperidinecarboxilato de terc-butilo

(3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[ (4-metil-1-piperazinil) metil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona metiloxima O

(3Z, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[ (4-metil-1-piperazinil) metil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-3 pirrolidinona O-metiloxima 5- [ (2S, 4EZ) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) 4- (metoxiimino) pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-carboxilato de etilo (3E, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[3- (2-hidroxietil) -1, 2, 4-oxadiazoI-5-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima N- ({3- ( (2S, 4EZ) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}metil) -3

(dimetilamino) propanamida 4- (2-{3- ( (2S, 4EZ) -1- ([1, 1’bifenil]-4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) -pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}etil}-1piperazinacarhoxilato de terc-butilo (3EZ, 5S) -1-[ (2'-cloro-4'-fluoro [1, 1'-bifenil]-4-il) carbonil]-5-[3- (2-hidroxietil) -I, 2, 4-oxadiazol-5-il]-3-pirrolidinona O

metiloxima (3EZ, 5S) -1-[ (4'-fluoro-2 '-metil[1, 1 'bifenil]-4-il) carbonil]-5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-{5-[2- (dimetilamino) etil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-3-pirrolidinona O-metiloxima 2-{5-[ (2S, 4EZ) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) pirrolidinil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}etil[ (terc

butoxicarbonil) amino]acetato N- ({3-[ (2S, 4EZ) -1-[1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}metil) -2 (dimetilamino) acetamida (3EZ;5S) -1- ( (2'-cloro-4'-fluoro[1, 1'-bifenil]-4-il) carbonil]-5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -5-{5-[ (1S) -1-amino-2-terc-butoxietil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1- ([1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -3 pirrolidinona O

metiloxima 4-{5-[ (2S, 4EZ) -1- ([1, 1’-bifeniI]-4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1-piperidinecarboxilato de terc-butilo (3EZ, 5S) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5-[5- (1piperazinilmetil) -1, 2, 4-oxadiazol-3-il]-3-pirrolidinona O-metiloxima (4S) -4-{3-[ (2S, 4EZ) -1- ([1, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il}-4-[ (terc

butoxicarbonil) amino]butanoato de terc-butilo 4-{[ (2S, 4EZ) -2- (5-{[ (terc-butoxicarbonil) amino]metil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -4- (metoxiimino) pirrolidinil]carbonil}-1, 1'bifenilo 2-{3-[ (2S, 4EZ) -1- ([1, 1-bifenil]-4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-5-il} etilcarbamato de terc-butilo 2-{5-[ (2S, 4EZ) -1- ([1, 1’-bifenil]-4-ilcarbonil) -4- (metoxiimino) pirrolidinil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}etil aminoacetato (3E, 5S) -1-[ (2', 4'-difluoro[1, 1'-bifenil]-4-il) carbonil]- 5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol -5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima (3EZ, 5S) -1-[ (2', 4'-difluoro[1, 1'-bifenil]-4-il) carbonil]-5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima 4-{[ (2S, 4EZ) -2- (5-{ (1S) -2-terc-butoxi-1-[ (terc-butoxicarbonil) amino]etil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -4-

(metoxiimino) pirrolidinil]carbonil }-1, 1'-bifenil (3EZ, 5S) -1- ([l, 1'-bifenil]-4-ilcarbonil) -5- (5-vinil-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima 4-{[ (2S, 4EZ) -2- (5-{ (1S, 2R) -2-terc-butoxi-1-[ (terc-butoxicarbonil) amino]propil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -4 (metoxiimino) pirrolidinil]carbonil} -1, 1'-bifenilo (3Z, 5S) -1-[ (2', 4'-difluoro[1, 1'-bifenil]-4-il) carbonil]-5- (3-metil-1, 2, 4-oxadiazol-5-il) -3-pirrolidinona O-metiloxima 4- ({3-