Derivados de oxadiazol activos sobre 1-fosfato de esfingosina (S1P).

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

A es fenilo o piridinilo;

R1 representa hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C(1-3), fluoroalquiloC(1-3), ciano, fenilo, fluoroalcoxi C(1-3), alquilo C(1-6) y cicloalquilo C(3-6);

R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C(1-4);

B es un anillo saturado de 7 miembros seleccionado entre los siguientes:**Fórmula**

R3 es hidrógeno o (CH2)1-4CO2H;

R4 es hidrógeno.

Derivados de oxadiazol activos sobre 1-fosfato de esfingosina (S1P)

La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxadiazol que tienen actividad farmacológica, a procesos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de diferentes trastornos.

La esfingosina-1-fosfato (S1P) es un mediador lipídico bioactivo formado por la fosforilación de la esfingosina mediante las esfingosina-cinasas y se encuentra en altos niveles en la sangre. Se produce y se secreta por una serie de tipos de células, incluyendo las de origen hematopoyético tales como las plaquetas y los mastocitos (Okamoto et al 1998 J Biol Chem 273 (42) :27104; Sanchez and Hla 2004, J Cell Biochem 92:913) . Tiene un amplio campo de acciones biológicas, incluyendo la regulación de la proliferación celular, diferenciación, motilidad, vascularización, y activación de las células inflamatorias y las plaquetas (Pyne and Pyne 2000, Biochem J. 349: 385) . Se han descrito cinco subtipos de receptores sensibles a S1P, S1P1 (Edg-1) , S1P2 (Edg-5) , S1P3 (Edg-3) , S1P4 (Edg-6) y S1P5 (Edg-8) , que forman parte de la familia de los receptores de los genes de diferenciación endotelial acoplados a la proteína G (Chun et al 2002 Pharmacological Reviews 54:265, Sanchez and Hla 2004 J Cellular Biochemistr y , 92:913) . Estos 5 receptores presentan una expresión diferencial de ARNm, estando el S1P1-3 ampliamente expresado, el S1P4 expresado en los tejidos linfoide y hematopoyético y el S1P5 principalmente en el cerebro y en menor grado en el bazo. Emiten señales por medio de diferentes subconjuntos de proteínas G para promover una diversidad de respuestas biológicas (Kluk and Hla 2002 Biochem et Biophysica Acta 1582:72, Sanchez and Hla 2004, J Cellular Biochem 92:913) .

Los papeles propuestos para el receptor S1P1 incluyen el tráfico de linfocitos, la inducción/inhibición de las citoquinas y los efectos sobre las células endoteliales (Rosen and Goetzl 2005 Nat Rev Immunol. 5:560) . Los agonistas del receptor S1P1 han sido utilizados en varios modelos animales autoinmunes y de trasplantes, incluyendo los modelos de encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) de MS, para reducir la gravedad de la enfermedad inducida (Brinkman et al 2003 JBC 277:21453; Fujino et al 2003 J Pharmacol Exp Ther 305:70; Webb et al 2004 J Neuroimmunol 153:108; Rausch et al 2004 J Magn Reson Imaging 20:16) . Se describe que esta actividad está mediada por el efecto de los agonistas del S1P1 sobre la circulación de los linfocitos a través del sistema linfático. El tratamiento con los agonistas del S1P1 da como resultado el secuestro de los linfocitos dentro de órganos linfoides secundarios tales como los ganglios linfáticos, induciendo una linfopenia periférica reversible en modelos animales (Chiba et al 1998, J Immunology 160:5037, Forrest et al 2004 J Pharmacol Exp Ther 309:758; Sanna et al 2004 JBC 279:13839) . Los datos publicados sobre los agonistas dan a entender que el tratamiento con el compuesto induce la pérdida del receptor S1P1 desde la superficie de la célula a través de la internalización (Graler and Goetzl 2004 FASEB J 18:551; Matloubian et al 2004 Nature 427:355; Jo et al 2005 Chem Biol 12:703) y es esta reducción del receptor S1P1 sobre las células inmunitarias la que contribuye a la reducción del movimiento de las células T desde los ganglios linfáticos de vuelta al torrente sanguíneo.

La deleción del gen S1P1 produce letalidad embrionaria. Los experimentos para examinar el papel del receptor S1P1 en la migración y tráfico de los linfocitos han incluido la transferencia adoptiva de células T deficientes en S1P1 marcadas en ratones de tipo silvestre irradiados. Estas células mostraron una reducción de la salida desde los órganos linfoides secundarios (Matloubian et al 2004 Nature 427:355) .

También se ha atribuido al S1P1 un papel en la modulación de la unión de las células endoteliales (Allende et al 2003 102:3665, Blood Singelton et al 2005 FASEB J 19:1646) . Con respecto a esta acción endotelial, se ha indicado que los agonistas de S1P1 tienen un efecto sobre los ganglios linfáticos aislados que puede ser el contribuir a un papel en la modulación de los trastornos inmunitarios. Los agonistas de S1P1 produjeron un cierre de las 'puertas' estromáticas endoteliales de los senos linfáticos que drenan los ganglios linfáticos y evitan la salida de los linfocitos (Wei et al 2005, Nat. Immunology 6:1228) .

Se ha demostrado que el compuesto inmunodepresor FTY720 (JP11080026-A) reduce los linfocitos circulantes en los animales y en el hombre, tiene actividad moduladora de la enfermedad en modelos animales de trastornos inmunitarios y reduce las tasas de remisión en la esclerosis múltiple recurrente remitente (Brinkman et al 2002 JBC 277:21453, Mandala et al 2002 Science 296:346, Fujino et al 2003 J Pharmacology and Experimental Therapeutics 305:45658, Brinkman et al 2004 American J Transplantation 4:1019, Webb et al 2004 J Neuroimmunology 153:108, Morris et al 2005 Eur J Immunol 35:3570, Chiba 2005 Pharmacology and Therapeutics 108:308, Kahan et al 2003, Transplantation 76:1079, Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124) . Este compuesto es un profármaco que se fosforila in vivo por las esfingosina-cinasas para dar una molécula que tiene actividad agonista en los receptores S1P1, S1P3, S1P4 y S1P5. Los estudios clínicos han demostrado que el tratamiento con FTY720 produce bradicardia en las primeras 24 horas de tratamiento (Kappos et al 2006 New Eng J Medicine 335:1124) . Se cree que la bradicardia es debida al agonismo en el receptor S1P3, basándose en una serie de experimentos basados en células y animales. Éstos incluyen el uso de animales carentes de S1P3, que a diferencia de los ratones de tipo silvestre, no presentan bradicardia después de la administración de FTY720 y el uso de compuestos selectivos de S1P1, (Hale et al 2004 Biorganic & Medicinal Chemistr y Letters 14:3501, Sanna et al 2004 JBC 279:13839, Koyrakh et al 2005 American J Transplantation 5:529) .

Por lo tanto, existe una necesidad de compuestos agonistas del receptor S1P1 con selectividad sobre S1P3 que

pueda esperarse que muestren una tendencia reducida a inducir bradicardia. Las siguientes solicitudes de patente describen derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1: WO 03/105771, WO 05/058848, WO 06/047195, WO 06/100633, WO 06/115188, WO 06/131336, WO 07/024922 y WO 07/116866.

Las siguientes solicitudes de patente describen derivados de tetrahidroisoquinolinil-oxadiazol como agonistas del receptor S1P: WO 06/064757, WO 06/001463 y WO 04/113330.

El documento WO 08/064377 describe análogos de benzocicloheptilo que tienen actividad en el receptor S1P1. Se ha encontrado ahora una clase de compuestos estructuralmente nuevos que proporciona agonistas del receptor S1P1.

La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos:

A es fenilo o piridinilo;

R1 representa hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C (1-3) , fluoroalquilo C (1-3) , ciano, fenilo, fluoroalcoxi C (1-3) , alquilo C (1-6) y cicloalquilo C (3-6) ;

R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C (1-4) ; B es un anillo saturado de 7 miembros seleccionado entre los siguientes: O

R4R4

R4

NR3

(a) (b) (c)

R3 es hidrógeno o (CH2) 1-4CO2H;

R4 es hidrógeno; En una realización de la invención, A es fenilo; R1 representa hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, isopropoxi y ciano; R2 es hidrógeno;

B es (a) ; R3 es hidrógeno o (CH2) 1-3CO2H; R4 es hidrógeno. En una realización de la invención, A es fenilo o piridinilo;

R1 representa hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, isopropoxi y ciano;

R2 es hidrógeno; B es (b) ; R3 es hidrógeno o (CH2) 1-4CO2H; R4 es hidrógeno.

En una realización de la invención, A es fenilo o piridinilo; R1 representa hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, metoxi, isopropoxi,

trifluorometilo, fenilo y ciano; R2 es hidrógeno;

B es (c) ; R3 es hidrógeno o (CH2) 1-3CO2H; R4 es hidrógeno. En una realización, A es fenilo. En una realización, R1 representa dos sustituyentes, uno de los cuales es alcoxi C (1-3) y el otro se selecciona entre halógeno o ciano. En otra realización, R1 representa dos sustituyentes, uno de los cuales es isopropoxi y el otro se selecciona entre cloro o ciano. En una realización, R2 es hidrógeno. En una realización B es (b) . En otra realización, B es (c) . En una realización, R3 es (CH2) 1-3CO2H. En otra realización R3 es (CH2) 3CO2H.

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1.Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

A es fenilo o piridinilo;

R1 representa hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C (1-3) , fluoroalquilo C (1-3) , ciano, fenilo, fluoroalcoxi C (1-3) , alquilo C (1-6) y cicloalquilo C (3-6) ;

R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo C (1-4) ; B es un anillo saturado de 7 miembros seleccionado entre los siguientes: O

R4R4

R4

NR3

(a) (b) (c)

R3 es hidrógeno o (CH2) 1-4CO2H; R4 es hidrógeno; 2.Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el

que: A es fenilo;

R1 representa hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, isopropoxi y ciano; R2 es hidrógeno; B es (a) ; R3 es hidrógeno o (CH2) 1-3CO2H; R4 es hidrógeno.

3.Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: A es fenilo o piridinilo; y/o R1 representa hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, isopropoxi y ciano; R2 es hidrógeno; 25 B es (b) ; R3 es hidrógeno o (CH2) 1-4CO2H; y/o R4 es hidrógeno. 4.Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

A es fenilo o piridinilo; R1 representa hasta dos sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, metoxi, isopropoxi, trifluorometilo, fenilo y ciano; R2 es hidrógeno; B es (c) ; R3 es hidrógeno o (CH2) 1-3CO2H; R4 es hidrógeno. 5.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre: 7- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-2-benzazepina ácido [7- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]acético 2-[ (1-metiletil) oxi]-5-[3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-2-benzazepin-7-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]benzonitrilo ácido [7- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]acético ácido 4-[7- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]butanoico ácido 3-[7- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]propanoico 2-[ (1-metiletil) oxi]-5-[3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-6-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]benzonitrilo 6- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina ácido 3-[6- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il]propanoico ácido [6- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il]acético 6- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-2-benzazepina ácido [6- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]acético 8- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 4-benzoxazepina ácido 3-[8- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]propanoico ácido 4-[8- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]butanoico ácido [8- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]acético 7- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina 2-[ (1-metiletil) oxi]-5-[3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]benzonitrilo 7-{5-[4-[ (1-metiletil) oxi]-3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina 7-{5-[2- (trifluorometil) -4-bifenilil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina ácido 3-[7- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il]propanoico ácido [7- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il]acético ácido [7- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il]acético ácido (7-{5-[4-[ (1-metiletil) oxi]-3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3il) acético ácido (7-{5-[2- (trifluorometil) -4-bifenilil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il) acético ácido 4-[7- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il]butanoico ácido 4-[7- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il]butanoico ácido 4- (7-{5-[4-[ (1-metiletil) oxi]-3- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3

il) butanoico ácido 4- (7-{5-[2- (trifluorometil) -4-bifenilil]-1, 2, 4-oxadiazol-3-il}-1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3-il) butanoico 2- (metiloxi) -5-[3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]benzonitrilo 9- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 4-benzoxazepina 2-[ (1-metiletil) oxi]-5-[3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 4-benzoxazepin-9-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]benzonitrilo ácido 4-[9- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]butanoico ácido 4-[9- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]butanoico 2-[ (1-metiletil) oxi]-5-[3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 4-benzoxazepin-7-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]benzonitrilo hidrocloruro de 7- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 4-benzoxazepina ácido 3-[7- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]propanoico ácido 3-[7- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]propanoico ácido 4-[7- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]butanoico ácido 4-[7- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]butanoico 2-[ (1-metiletil) oxi]-5-[3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1, 4-benzoxazepin-8-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]benzonitrilo ácido 4-[8- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]butanoico ácido 5-[9- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]pentanoico ácido [9- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]acético ácido 3-[9- (5-{5-cloro-6-[ (1-metiletil) oxi]-3-piridinil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) il]propanoico ácido 3-[9- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]propanoico ácido 3-[9- (5-{3-cloro-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3-dihidro-1, 4-benzoxazepin-4 (5H) -il]propanoico formiato de 2-[ (1-metiletil) oxi]-5-[3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) -1, 2, 4-oxadiazol-5-il]-3-piridinacarbonitrilo hidrocloruro de 7- (5-{5-cloro-6-[ (1-metiletil) oxi]-3-piridinil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina ácido 4-[7- (5-{5-cloro-6-[ (1-metiletil) oxi]-3-piridinil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3-benzazepin-3

il]butanoico y sus sales farmacéuticamente aceptables. 6.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es hidrocloruro del ácido 4-[7- (5-{3-ciano-4-[ (1-metiletil) oxi]fenil}-1, 2, 4-oxadiazol-3-il) -1, 2, 4, 5-tetrahidro-3H-3

benzazepin-3-il]butanoico

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7.Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es ácido 4-[9- (5-{3-cloro-4-