Derivados de oxadiazol para el tratamiento de diabetes.
Compuestos seleccionados del grupo
Nº Fórmula de la estructura y/o nombre
"A1" 3-etil-4-[5-(3-fluor-bencilamino)-[1,
3,4]oxadiazol-2-il]-metil-fenol
"A2" 3-etil-4-[5-(3-metoxi-bencilamino)-[1,3,4]oxadiazol-il]-2-metil-fenol
"A3" 3-etil-4-{5-[(R)-1-(3-metooxi-fenil)-etilamino]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-2-metil-fenol
"A4" 4-(5-amino-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-3-etil-2-metil-fenol
"A5" 6-[5-(3-fluor-bencilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-piridina-3-ol
"A6" 2,3-difluoro-4-[5-(3-fluor-bencilamino)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenol
así como sales y estereoisómeros de los mismos que pueden utilizarse farmacéuticamente, incluyendo las mezclasde los mismos en cualquier proporción.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2009/004992.
Solicitante: MERCK PATENT GMBH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: FRANKFURTER STRASSE 250 64293 DARMSTADT ALEMANIA.
Inventor/es: BEIER, NORBERT, LANG, FLORIAN, KLEIN,MARKUS.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4245 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Oxadiazoles.
- A61P3/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- C07D271/113 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 271/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › con átomos de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo, en que los átomos de nitrógeno no forman parte de un radical nitro.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
PDF original: ES-2444129_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Derivados de oxadiazol para el tratamiento de diabetes Es objeto de la presente invención el hallar nuevos compuestos con propiedades valiosas, en particular compuestos que puedan utilizarse para preparar medicamentos.
La presente invención hace referencia a compuestos en los cuales la inhibición, regulación y/o modulación de la transducción de señales de quinasas, en particular de la quinasa humana regulada por el volumen celular h-sgk (human serum and glucocorticoid dependent kinase o SGK) , desempeñan un papel fundamental, así como también a composiciones farmacéuticas que contienen esos compuestos, y a la utilización de los compuestos para tratar enfermedades asociadas a la SGK.
La SGK con las isoformas SGK-1, SGK-2 y SGK-3 son una familia de serina/treonina-proteinquinasas (solicitud WO 02/17893) . De manera preferente, los compuestos acordes a la invención son inhibidores selectivos de la SGK-1. Además pueden ser inhibidores de la SGK-2 y/o de la SGK-3.
En particular, la presente invención hace referencia a compuestos que inhiben, regulan y/o modulan la transducción de señales de la SGK, a composiciones que contienen esos compuestos, así como a un procedimiento para su utilización con el fin de tratar enfermedades y afecciones asociadas a la SGK, como la diabetes (por ejemplo diabetes mellitus, nefropatía diabética, neuropatía diabética, angiopatía diabética y microangiopatía) , obesidad, síndrome metabólico (dislipidemia) , hipertonía sistémica y pulmonar, enfermedades cardiovasculares (por ejemplo fibrosis cardíacas después de un infarto de miocardio, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca y arterioesclerosis) y enfermedades renales (por ejemplo esclerosis glomerular, nefroesclerosis, nefritis, nefropatía y alteración en la excreción de electrolitos) , por lo general en cualquier clase de fibrosis y procesos inflamatorios (por ejemplo cirrosis hepática, fibrosis pulmonar, pancreatitis fibrosa, reumatismo y artrosis, enfermedad de Crohn, bronquitis crónica, fibrosis por radiación, esclerodermatitis, fibrosis quística, cicatrización y enfermedad de Alzheimer) .
Los compuestos acordes a la invención también pueden detener el crecimiento de células tumorales y de metástasis tumoral y, por lo tanto, son apropiados para la terapia tumoral.
Los compuestos acordes a la invención se utilizan también para el tratamiento de úlcera péptica, en particular en formas que son provocadas por el estrés.
A su vez, los compuestos acordes a la invención se utilizan también para el tratamiento de coagulopatías, como por ejemplo disfibrinogenemia, hipoproconvertinemia, hemofilia de tipo B, deficiencia de Stuart-Prower, carencia del complejo de protrombina, coagulopatía por consumo, hiperfibrinolisis, inmunocoagulopatía o coagulopatías complejas, como también excitabilidad neuronal, como por ejemplo epilepsia. Los compuestos acordes a la invención pueden utilizarse terapéuticamente también en el tratamiento de un glaucoma o de cataratas.
Los compuestos acordes a la invención pueden utilizarse además en el tratamiento de infecciones bacterianas, así como en una terapia antiinfecciosa. Los compuestos acordes a la invención pueden emplearse terapéuticamente también para aumentar la capacidad de aprendizaje y la atención. Asimismo, los compuestos acordes a la invención contrarrestan el envejecimiento celular y el estrés, prolongando así las expectativas de vida y un buen estado físico en la vejez.
Además, los compuestos acordes a la invención se utilizan para el tratamiento de tinnitus.
Por lo tanto, la identificación de pequeños compuestos que inhiben, regulan y/o modulan específicamente la transducción de señales de la SGK se considera favorable y constituye un objeto de la presente invención.
Se ha comprobado que los compuestos acordes a la invención y sus sales, en caso de una buena compatibilidad, poseen propiedades farmacológicas muy valiosas. En particular muestran propiedades inhibidoras de la SGK.
Los compuestos acordes a la invención, asimismo, muestran actividad sobre otras quinasas, como Aurora-B, MAPK2, MSK1, PRK2, DYRK1, CHK2, GSK3-beta, PKB (AKT) , ROCKII o S6K1, Limk1, TGF-beta, MAPK8, PLK1, PDK1, MKK1, SAPK3, SAPK4, MAPKAP-K1-alfa, MAPKAP-K1-beta, AMPK, CDK2/ciclina A, PKA, PIM-2, MNK-1, MARK3, HIPK2, PIM1, PIM3, BRSK2, MELK, FGFR1 o EphA2.
Una descripción de compuestos heterocíclicos con efecto inhibidor sobre la GSK3-beta se encuentra por ejemplo en la solicitud WO 2008/078196. Los compuestos son apropiados para tratar enfermedades neurodegenerativas, como por ejemplo la enfermedad de Parkinson, tauopatías, como por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, degeneración corticobasal, enfermedad de Pick, enfermedad de Wilson, enfermedad de Huntington, así como también demencia vascular, ataque de apoplejía aguda, neuropatías periféricas, retinopatía o glaucoma, así como también
enfermedades maníaco depresivas. A través de la inhibición de la GSK3-beta los compuestos pueden utilizarse también para el tratamiento de cáncer y de enfermedades tumorales.
Asimismo, los compuestos acordes a la invención pueden utilizarse también para tratar enfermedades autoinmunes, enfermedades inflamatorias y proliferativas, SIDA, asma, rinitis y la enfermedad de Crohn.
Por tanto, son objeto de la presente invención los compuestos acordes a la invención como medicamentos y/o como componentes activos de los medicamentos en el tratamiento y/o en la profilaxis de las enfermedades mencionadas y la utilización de compuestos acordes a la invención para la preparación de un producto farmacéutico para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades mencionadas, como también un procedimiento para el tratamiento de las enfermedades mencionadas, el cual comprende la administración de uno o varios compuestos acordes a la invención a un paciente que requiera una administración de esa clase.
El huésped o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamíferos, por ejemplo a una especie de primates, en particular seres humanos; roedores, inclusive ratones, ratas y hamsters; conejos; caballos, bovinos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son relevantes para ensayos experimentales, puesto que proporcionan un modelo para el tratamiento de una enfermedad del ser humano.
Para identificar una vía de transducción de señales y para comprobar las interacciones entre diferentes vías de transducción de señales, fueron desarrollados modelos o sistemas de modelos adecuados por diferentes científicos, por ejemplo modelos de cultivo celular (por ejemplo Khwaja y otros, EMBO, 1997, 16, 2783-93) y modelos de animales transgénicos (por ejemplo White y otros, Oncogene, 2001, 20, 7064-7072) . Para determinar diferentes grados en la cascada de transducción de señales pueden utilizarse compuestos de interacción para modular la señalización (por ejemplo Stephens y otros, Biochemical J., 2000, 351, 95-105) . Los compuestos acordes a la invención pueden utilizarse también como reactivos para probar vías de transducción de señales en animales y/o modelos de cultivo celular, o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.
La medición de la actividad de la quinasa es una técnica bien conocida por el experto. En publicaciones científicas se describen sistemas genéricos de prueba para determinar la actividad de la quinasa con sustratos, por ejemplo histona (por ejemplo en Alessi y otros, FEBS Lett. 1996, 399, 3, páginas 333-338) o la proteína básica de mielina (por ejemplo en Campos-González, R. y Glenney, Jr., J.R. 1992, J. Biol. Chem. 267, página 14535) .
Para identificar los inhibidores de quinasa se dispone de diferentes sistemas de ensayos. En el ensayo de proximidad de centelleo (Sorg y otros, J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) y en el ensayo con FlashPlate la fosforilación radioactiva de una proteína o de un péptido como sustrato se mide con yATP. Al presentarse un compuesto inhibidor no se detecta ninguna señalización radioactiva, o se detecta una señalización reducida. Además, las tecnologías de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en tiempo homogénea (HTR-FRET / Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer) y polarización por fluorescencia (FP) son de utilidad como métodos de ensayo (Sills y otros, J. of Biomolecular Screening, 2002, 191214) .
Otros métodos de ensayo por inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) no radioactivos utilizan fosfo- anticuerpos específicos (fosfo-AC) . El fosfo-AC sólo une el sustrato fosforilado. Esa unión se detecta a través de quimioluminiscencia con un segundo anticuerpo anti-oveja conjugado con peroxidasa (Ross y otros, Biochem.... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Compuestos seleccionados del grupo
Nº Fórmula de la estructura y/o nombre
“A1” 3-etil-4-[5- (3-fluor-bencilamino) -[1, 3, 4]oxadiazol-2-il]-metil-fenol
“A2” 3-etil-4-[5- (3-metoxi-bencilamino) -[1, 3, 4]oxadiazol-il]-2-metil-fenol
“A3” 3-etil-4-{5-
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