Derivados de isoxazol y uso de los mismos.

Composición farmacéutica que incluye un derivado de isoxazol representado por la siguiente Fórmula Química 1,

ouna sal derivada farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en osteoporosis, osteoartropatía, obesidad, diabetesmellitus, enfermedad de Parkinson, apoplejías, enfermedad cerebral isquémica, epilepsia, enfermedad de Alzheimer,depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia, pérdida de cabello, enfermedades relacionadas con la hematopoyesis yenfermedades relacionadas con la regeneración de tejido:**Fórmula**

donde,

R1 Es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo, un grupoarilo, o un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo;

R2 Es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo, un grupoarilo, un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo, acilo, amino, carboalcoxi, carboxilo, carboxiamino, -O-carbamoilo (-O-(C≥O)- NH2), ciano, halo, hidroxilo, nitro, tio alcoxi, ariloxi, sulfoxi, o guanidino; y

X es un sustituyente representado por las siguientes Fórmulas Químicas 2 a 6;**Fórmula**

Derivados de isoxazol y uso de los mismos [0001] La presente invención se refiere a derivados de isoxazol que actúan como agonistas con efectos activadores de la transmisión de señal Wnt/β-catenina.

[Antecedentes de la técnica]

Las proteínas Wnt (pronunciado "wint") son una familia de glicoproteínas secretoras, ricas en cisteína, de aproximadamente 40 kDa, y se sabe que están involucradas en varios procesos del desarrollo celular incluyendo la polaridad celular (Moon RT et al., Science, 2002; Reya T y Clevers H, Nature, 2005) . En seres humanos, se han confirmado 19 proteínas Wnt y se conocen 10 proteínas frizzled como receptores Wnt y 2 correceptores (LPR 5 y 6) (He XC et al., Nat Genet., 2004; Tamai K et al., Mol Cell, 2004; Tamai K et al., Nature, 2000) .

La señalización Wnt típica induce estabilización y acumulación de β-catenina citoplásmica a través de la regulación del complejo de proteína quinasa, la translocación de β-catenina en el núcleo dónde ésta actúa como un activador de transcripción. Esta actividad de transcripción se ha confirmado que está causada por factores de transcripción en el grupo de los Lefl/Tcf (Moon RT et al., Science, 2002; Reya T y Clevers H, Nature, 2005; Wodarz A y Nusse R, Annu Rev Cell Dev Biol., 1998) .

En ausencia de una señal Wnt, la β-catenina es fosforilada por el complejo GSK-3β (glucógeno sintasa quinasa 3β) , que se compone de las proteínas quinasas, GSK-3β y caseína quinasa I (CKI) , axina, proteína Dsh (dishevelled) y APC (Adenomatous Polyposis Coli) . La fosforilación de β-catenina conduce a la producción de la unidad DpSGXXpS (donde pS significa serina fosforilada y X es un aminoácido cualquiera) , que se reconoce por la β-TrCP que contiene la caja F que es un tipo de ubiquitina ligasa E3/SCF. Después de ser ubiquitinada, la β-catenina sufre degradación proteosómica, de este modo la actividad transcripcional mediante Lefl/Tcf es inhibida (Hart M et al., Curr Biol., 1999; Winston JT et al., Curr Biol., 1999) .

Mientras tanto, cuando las proteínas Wnt enlazan con los receptores frizzled y el correceptor LRP5, la actividad del complejo GSK-3β pierde su capacidad para inducir la fosforilación de β-catenina, dando como resultado la promoción de la transcripción de genes diana por asociación con proteínas Lcfl/Tcf (Reya T y Clevers H, Nature, 2005; Tamai K et al., Mol Cell, 2004; Westendorf JJ et al., Gene, 2004)

La mutación de las proteínas implicadas en el sistema de transducción de señales Wnt está estrechamente correlacionada con varias enfermedades humanas tales como anomalías en el desarrollo, morfogénesis del folículo capilar, diferenciación de células madre y proliferación celular y, particularmente, se cree también que está relacionada con oncogénesis, como cáncer coleorrectal y leucemia (Taipale et al., Nature, 2001) . Además, se ha informado de que el sistema de transducción de señales Wnt juega un papel crucial en la diferenciación y desarrollo de células nerviosas en el sistema nervioso central, sugiriendo una relación entre las proteínas Wnt y la incidencia de varias enfermedades del sistema nervioso central, incluyendo enfermedades neurodegenerativas y depresión. Particularmente, se ha encontrado también que la señalización Wnt está relacionada con enfermedades resultantes de anomalías en células nerviosas, tales como daño cerebral, enfermedad de Parkinson, apoplejía, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, depresión, trastorno bipolar y esquizofrenia. De este modo, tratar estas enfermedades requiere la sustitución por células nerviosas sanas que operen con normalidad y, como alternativa, fue sugerido el control de la señalización Wnt (Dieter-Chichung Lie et al., Nature, 2005) .

Además, según la investigación reciente, se ha encontrado que las proteínas Wnt están involucradas significativamente en la diferenciación de células madre adultas en adipocitos u osteoblastos. En primer lugar, se ha encontrado que personas con LRP5 no funcional, un correceptor Wnt, sufren una reducción anormal significativa en la densidad ósea (Boy den LM et al., N Engl J Med., 2002; Gong Y et al., Cell, 2001) . A partir de estudios con ratones transgénicos Wnt10b, los cuales fueron manipulados para ser altamente expresados específicamente en células adiposas y de la médula ósea, se observó que había incrementado notablemente la densidad ósea, mientras que había disminuido la obesidad e intolerancia a la glucosa debidas a una alta ingestión adiposa (Longo KA et al., J Biol Chem., 2004; Bennett CN et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2005) . También, en caso de la sobreexpresión de Wnt10b en células madre adultas, se encontró que el nivel de marcadores específicos de osteoblastos había aumentado (Bennett CN et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2005) . En cambio, en ratones Wnt10b-knockout se midieron niveles significativamente disminuidos de osteoblastos y densidad ósea.

Adicionalmente, a través del modelo de ratones knockout se informa de que la β-catenina misma juega un papel esencial en la adquisición posnatal de hueso (Holmen et al., J Biol Chem., 2005) .

Mientras la β-catenina activada establemente actúa para aumentar la expresión de la fosfatasa alcalina específica de hueso, un marcador de fase temprana de la diferenciación de osteoblastos, no tiene efecto en la expresión de la osteocalcina, un marcador de fase tardía de la diferenciación de osteoblastos (Vinals F et al., FEBS Lett., 2002) . Por otra parte, la Lefl y la β-catenina pueden inhibir la activación transcripcional dependiente de la Runx2 (Kahler RA y Westendorf JJ, J Biol Chem., 2003) . Mientras la señalización Wnt10b, transducida a lo largo de las típicas vías Wnt, tiene un mecanismo de señal que es dependiente de la Wnt/GSK-3β pero independiente de la β-catenina, en la regulación de la producción de osteoblastos y adipocitos (Vinals F et al., FEBS Lett., 2002; Kahler RA and Westendorf JJ, J Biol Chem., 2003) . Por lo tanto, se ha sugerido que existen mecanismos independientes de la β-catenina.

Basándose en la importancia de las vías de transducción de señales Wnt anteriormente mencionadas, las moléculas de señalización Wnt se consideran dianas para la selección de fármacos con el objetivo de desarrollar medicamentos para curar enfermedades relacionadas con las Wnt, tales como cáncer de mama, cáncer coleorrectal, enfermedades metabólicas de los huesos, obesidad, etc. Se han hecho esfuerzos exhaustivos para encontrar reguladores nuevos, tanto activadores como inhibidores, y desarrollarlos como medicamentos.

También, recientemente, se ha informado de que la vía de señalización Wnt juega un papel importante en el mantenimiento, diferenciación y proliferación de células madre (Reya T et al., Nature., 2003; Trowbridge JJ et al., Nature Med., 2006 ) . De este modo, una investigación exhaustiva se ha dirigido al desarrollo de promotores para la regeneración de tejidos, control de pérdida capilar, hematopoyesis y estimulación del crecimiento, mantenimiento y diferenciación de células madre.

En tiempos modernos, las enfermedades óseas están creciendo debido a factores socioambientales y genéticos, particularmente debido al aumento de la población de personas mayores. Generalmente, las enfermedades óseas ocurren y se desarrollan sin síntomas especiales, y empeoran rápidamente con la edad. Aunque hasta ahora se han desarrollado muchos fármacos para el tratamiento de enfermedades óseas, la mayor parte de éstos principalmente pretende aliviar el dolor o retrasar la reducción de densidad ósea. No son eficaces como medicación curativa que pretenda incrementar la densidad ósea de pacientes que sufren osteoporosis. Otros fármacos se presentan normalmente en forma de inyecciones y se informa de que producen efectos secundarios tras la administración de los mismos a largo plazo.

Por lo tanto, hay una necesidad de fármacos nuevos que traten eficazmente las enfermedades óseas sin los problemas anteriormente mencionados.

[Divulgación]

[Problema técnico]

Para resolver el problema anterior, inventores actuales han llevado a cabo una investigación profunda e intensiva, que ha resultado en la síntesis de derivados de isoxazol, el cual se representa por la siguiente Fórmula Química 1, y de sales derivadas farmacéuticamente útiles de los mismos, que pueden actuar como agonistas de la transducción de señales Wnt/β-catenina. Y los inventores encontraron que los derivados de isoxazol son eficaces en osteoblastogénesis y útiles para la prevención y tratamiento de varias enfermedades óseas, incluyendo osteoporosis.

Los derivados de isoxazol... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que incluye un derivado de isoxazol representado por la siguiente Fórmula Química 1, o una sal derivada farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar en un método de tratamiento o prevención de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en osteoporosis, osteoartropatía, obesidad, diabetes mellitus, enfermedad de Parkinson, apoplejías, enfermedad cerebral isquémica, epilepsia, enfermedad de Alzheimer, depresión, trastorno bipolar, esquizofrenia, pérdida de cabello, enfermedades relacionadas con la hematopoyesis y enfermedades relacionadas con la regeneración de tejido:

donde, R1 Es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo; R2 Es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo, acilo, amino, carboalcoxi, carboxilo, carboxiamino, -O-carbamoilo (

O- (C=O) -NH2) , ciano, halo, hidroxilo, nitro, tio alcoxi, ariloxi, sulfoxi, o guanidino; y

donde, m es 0, 1 ó 2,

n es 0, 1 ó 2, A es C o N, R3 es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo, R4 es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo, o es seleccionado de un grupo que consiste en compuestos representados por las siguientes Fórmulas Químicas 7 a 16, R5 es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo, R6 es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo, un grupo

donde, p es 1, 2, 3 ó 4, B es O, S, así, S (=O) 2 o NR8 S (=O) 2, R7 es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo, y R8 es hidrógeno, un grupo alquilo, un grupo cicloalquilo, un grupo alquilo sustituido por un grupo cicloalquilo, un grupo arilo, o un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo; donde:

a) el grupo alquilo se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado, saturado o insaturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono, donde uno o más hidrógenos se pueden sustituir por uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en acilo, amino, carboalcoxi, carboxilo, carboxiamino, -O-carbamoilo (-O- (C=O) -NH2) , ciano, halo, hidroxilo, nitro, tio, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, guanidino hasta el mayor número posible, sin tener en cuenta el orden y especie de los mismos;

b) el grupo cicloalquilo se refiere a un compuesto de hidrocarburos de anillo no aromático, policíclico o monocíclico, tanto saturado como parcialmente insaturado, que consiste en elementos constituyentes de 3 a 12 anillos con 0 a 5 heteroátomos y puede ser un compuesto de un único anillo o un compuesto de anillo fusionado, donde uno o más hidrógenos se pueden sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en acilo, amino, carboalcoxi, carboxilo, carboxiamino, -O-carbamoilo (-O- (C=O) -NH2) , ciano, halo, hidroxilo, nitro, tio, alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, guanidino hasta el mayor número posible, sin tener en cuenta el orden y especie de los mismos; y

c) el grupo arilo se refiere a un grupo que incluye un hidrocarburo de anillo aromático o fusionado que consiste en 5 a 15 elementos de anillo y un grupo heteroaromático con 0 a 5 heteroátomos, tales como oxígeno, azufre o nitrógeno, donde uno o más hidrógenos se puede sustituir con uno o más sustituyentes seleccionados de un grupo que consiste en acilo, amino, carboalcoxi, carboxilo, carboxiamino, -O-carbamoilo (-O- (C=O) -NH2) , ciano, halo, hidroxilo, nitro, tio alquilo, cicloalquilo, arilo, alcoxi, ariloxi, sulfoxi, guanidino, y combinaciones de los mismos hasta el mayor número posible, sin tener en cuenta el orden y el tipo de los mismos.

2. Composición farmacéutica que incluye un derivado de isoxazol o la sal derivada farmacéuticamente aceptable para uso según la reivindicación 1 representada por cualquiera de las siguientes Fórmulas Químicas 18 a 22:

donde m, n, A, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son cada una las mismas definidas en la reivindicación 1.

3. Composición farmacéutica que incluye un derivado de isoxazol o la sal farmacéuticamente aceptable de éste para usar de acuerdo con la reivindicación 1, donde el derivado de isoxazol es seleccionado de un grupo que consiste en los siguientes compuestos (1-254) : (1) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (2) : (2-hidroxi-fenil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (3) : (2-amino-fenil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (4) : bencilamida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (5) : fenetil-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (6) : (3-fenil-propil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico

(7) : (piridin-2-ilmetil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (8) : (piridin-3-ilmetil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (9) : (piridin-4-ilmetil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (10) : (2-piridin-2-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (11) : (2-piridin-3-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (12) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (13) : (2-o-tolil-etil) -amida del ácido S-ran-2-il-isoxazol-3-carboxílico (14) : (2-m-tolil-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (15) : (2-p-tolil-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (16) : [2- (2-fluoro-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (17) : [2- (3-fluoro-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (18) : [2- (4-fluoro-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (19) : [2- (2-metoxi-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (20) : [2- (3-metoxi-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (21) : [2- (4-metoxi-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (22) : [2- (4-hidroxi-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (23) : [2- (3-hidroxi-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (24) : [2- (4-cloro-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (25) : [2- (4-bromo-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (26) : [2- (4-amino-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (27) : [2- (4-nitro-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (28) : [2- (3, 4-dihidroxi-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (29) : (2-benzo[1, 3]dioxol-5-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (30) : [2- (3, 4-dimetoxi-fenil) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (31) : metil-éster del ácido 4-{2-[ (5-furan-2-il-isoxazol-3-carbonil) -amino]-etil}-benzoico (32) : ácido 4-{2-[ (5-furan-2-il-isoxazol-3-carbonil) -amino]-etil}-benzoico (33) : (2-imidazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (34) : (4-imidazol-1-il-butil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (35) : [2- (2-metil-imidazol-1-il) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (36) : [2- (5-metil-imidazol-1-il) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (37) : [2- (4-metil-imidazol-1-il) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (38) : (2-[1, 2, 4]triazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (39) : (2-pirazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (40) : (2-[1, 2, 3]triazol-2-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (41) : (2-[1, 2, 3]triazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (42) : (2-tetrazol-2-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (43) : (2-tetrazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (44) : [3- (2-metil-imidazol-1-il) -propil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (45) : [3- (2-etil-imidazol-1-il) -propil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (46) : [3- (2-isopropil-imidazol-1-il) -propil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (47) : [3- (2-fenil-imidazol-1-il) -propil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (48) : (3-pirazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (49) : (3-[1, 2, 3]triazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (50) : (3-[1, 2, 3]-triazol-2-il-propil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (51) : (3-[1, 2, 4]triazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (52) : (3-tetrazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (53) : (3-tetrazol-2-il-propil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (54) : [3- (2-nitro-imidazol-1-il) -propil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (55) : [3- (4-nitro-imidazol-1-il) -propil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (56) : [3- (4-metil-imidazol-1-il) -propil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (57) : [3- (5-metil-imidazol-1-il) -propil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (58) : metil-éster del ácido 1-{3-[ (5-furan-2-il-isoxazol-3-carbonil) -amino]-propil}-1H-imidazol-4-carboxílico (59) : 1-{3-[ (5-furan-2-il-isoxazol-3-carbonil) -amino]-propil}-1H-imidazol-4-carboxílico (60) : [3- (4-bromo-imidazol-1-il) -propil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (61) : metil- (2-piridin-2-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (62) : (3-imidazol-1-il-propil) -metil-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (63) : etil- (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (64) : bencil- (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (65) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-furan-2-il-4-metil-isoxazol-3-carboxílico (66) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 4-etil-5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (67) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 4-bencil-5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (68) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico (69) : (2-imidazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico (70) : (2-piridin-2-il-etil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico (71) : (2-piridin-3-il-etil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico (72) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico

(73) : [2- (4-hidroxi-fenil) -etil]-amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico (74) : [2- (4-amino-fenil) -etil]-amida del ácido 5-fenil-isoxazol-3-carboxílico (75) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-piridin-2-il-isoxazol-3-carboxílico (76) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-piridin-3-il-isoxazol-3-carboxílico (77) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-piridin-4-il-isoxazol-3-carboxílico (78) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-o-tolil-isoxazol-3-carboxílico (79) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-m-tolil-isoxazol-3-carboxílico (80) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-p-tolil-isoxazol-3-carboxílico (81) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (82) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (83) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (84) : (3-[1, 2, 4]triazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (85) : (2-imidazol-1-il-etil) -amida del ácido 5- (2-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (86) : (2-imidazol-1-il-etil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (87) : (2-pirazol-1-il-etil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (88) : (2-[1, 2, 4]triazol-1-il-etil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (89) : (2-[1, 2, 3]triazol-2-il-etil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (90) : (2-[1, 2, 3]triazol-1-il-etil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (91) : (2-tetrazol-2-il-etil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (92) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (93) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (94) : (2-piridin-3-il-etil) -amida del ácido 5- (3-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (95) : (2-piridin-3-il-etil) -amida del ácido 5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (96) : (3-[1, 2, 4]triazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (4-cloro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (97) : (2-[1, 2, 4]triazol-1-il-etil) -amida del ácido 5- (4-cloro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (98) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (4-cloro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (99) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (2-metoxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico. (100) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (3-metoxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (101) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (4-metoxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (102) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (4-metoxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (103) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (3-metoxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (104) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (2-metoxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (105) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (2-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (106) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (107) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (108) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (109) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (110) : (2-piridin-3-il-etil) -amida del ácido 5- (3-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (111) : (2-piridin-3-il-etil) -amida del ácido 5- (4-hidroxi-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (112) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (2-nitro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (113) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (3-nitro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (114) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (4-nitro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (115) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (3-nitro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (116) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (4-nitro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (117) : (2-piridin-3-il-etil) -amida del ácido 5- (3-nitro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (118) : (2-piridin-3-il-etil) -amida del ácido 5- (4-nitro-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (119) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (3-amino-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (120) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (4-amino-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (121) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (3-amino-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (122) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (4-amino-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (123) : (2-piridin-3-il-etil) -amida del ácido 5- (3-amino-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (124) : (2-piridin-3-il-etil) -amida del ácido 5- (4-amino-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (125) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (3-trifluorometil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (126) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (4-trifluorometil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (127) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (3-trifluorometil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (128) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5- (4-trifluorometil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (129) : (2-piridin-3-il-etil) -amida del ácido 5- (3-trifluorometil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (130) : (2-piridin-3-il-etil) -amida del ácido 5- (4-trifluorometil-fenil) -isoxazol-3-carboxílico (131) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (132) : (3-[1, 2, 4]-triazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (133) : (2-imidazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (134) : (2-pirazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (135) : (2-[1, 2, 4]triazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (136) : (2-[1, 2, 3]triazol-2-il-etil) -amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (137) : (2-[1, 2, 3]triazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (138) : (2-piridin-2-il-etil) -amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico

(139) : (2-piridin-3-il-etil) -amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (140) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (141) : [2- (4-hidroxi-fenil) -etil]-amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (142) : [2- (4-amino-fenil) -etil]-amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (143) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (5-bromo-tiofen-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (144) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (5-nitro-tiofen-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (145) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (4-metil-tiofen-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (146) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (5-metil-furan-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (147) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (5-nitro-furan-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (148) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (5-amino-furan-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (149) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (1-metil-1H-pirrol-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (150) : (3-[1, 2, 4]triazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (1-metil-1H-pirrol-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (151) : (2-[1, 2, 4]triazol-1-il-etil) -amida del ácido 5- (1-metil-1H-pirrol-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (152) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-furan-3-il-isoxazol-3-carboxílico (153) : (3-[1, 2, 4]-triazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-furan-3-il-isoxazol-3-carboxílico (154) : (2-[1, 2, 4]-triazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-furan-3-il-isoxazol-3-carboxílico (155) : (3-[1, 2, 4]-triazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-carboxílico (156) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-carboxílico (157) : (2-imidazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-carboxílico (158) : (2-[1, 2, 4]-triazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-tiofen-3-il-isoxazol-3-carboxílico (159) : (3-[1, 2, 4]triazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (1H-pirrol-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (160) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5- (1H-pirrol-2-il) -isoxazol-3-carboxílico (161) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-morfolín-4-il-isoxazol-3-carboxílico (162) : (3-[1, 2, 4]-triazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-morfolín-4-il-isoxazol-3-carboxílico (163) : (2-[1, 2, 4]-triazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-morfolín-4-il-isoxazol-3-carboxílico (164) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-ciclohexil -3-isoxazol-3-carboxílico. (165) : (3-[1, 2, 4]-triazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-ciclohexil-3-isoxazol-3-carboxílico (166) : (2-[1, 2, 4]-triazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-ciclohexil-3-isoxazol-3-carboxílico (167) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-ter-butil-3-isoxazol-3-carboxílico (168) : (3-[1, 2, 4]-triazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-ter-butil-3-isoxazol-3-carboxílico (169) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-benzofuran-2-il-isoxazol-3-carboxílico (170) : (3-[1, 2, 4]triazol-1-il-propil) -amida del ácido 5-benzofuran-2-il-isoxazol-3-carboxílico (171) : (2-[1, 2, 4]triazol-1-il-etil) -amida del ácido 5-benzofuran-2-il-isoxazol-3-carboxílico (172) : (2-piridin-4-il-etil) -amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico (173) : (3-imidazol-1-il-propil) -amida del ácido benzo[d]isoxazol-3-carboxílico (174) : (2-piperidin-1-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (175) : (2-morfolín-4-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (176) : (2-piperacin-1-il-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (177) : [2- (4-metil-piperacin-1-il) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (178) : [2- (4-acetil-piperacin-1-il) -etil]-amida del ácido 3-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (179) : {2-[4- (4-fluorofenil) -piperacin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (180) : {2-[4- (4-nitrofenil) -piperacin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (181) : {2-[4- (4-metoxifenil) -piperacin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (182) : [2- (4-piridin-2-il-piperacin-1-il) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (183) : {2-[4- (4-metilfenil) -piperacin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (184) : {2-[4- (4-clorofenil) -piperacin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico. (185) : {2-[4- (3-metoxifenil) -piperacin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (186) : {2-[4- (3, 4-dimetoxifenil) -piperacin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (187) : {2-[4- (3, 4-dimetoxifenil) -piperacin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (188) : {2-[4- (3, 5-dimetoxifenil) -piperacin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (189) : {2-[4- (3-metoxi-piridin-2-il) -piperacin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (190) : {2-[4- (3-metil-piridin-2-il) -piperacin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (191) : {2-[4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperacin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (192) : [2- (4-pirimidin-2-il-piperacin-1-il) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (193) : {2-[4- (2-metoxifenil) -piperacin-1-il]-etil}-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (194) : [2- (4-fenil-piperacin-1-il) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (195) : (2-fenilamino-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (196) : (2-difenilamino-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (197) : (2-benzilamino-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (198) : [2- (4-cloro-fenilamino) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (199) : [2- (4-isopropil-fenilamino) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (200) : [2- (4-metoxi-fenilamino) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (201) : (3-fenilamino-propil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (202) : [2- (metil-fenil-amino) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (203) : [3- (metil-fenil-amino) -propil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (204) : [2- (piridin-2-ilamino) -etil]-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico

(205) : (2-oxo-2-fenil-etil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (206) : (3-oxo-3-fenil-propil) -amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (207) : fenilcarbamoilmetil-amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (208) : (piridin-2-ilcarbamoilmetil) -amida del ácido 5-furan-2-il-isoxazol-3-carboxílico (209) : (2-fenilcarbamoil-etil) -amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (210) : (2-benzoilamino-etil) -amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (211) : [2- (3-fenil-ureido) -etil]-amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (212) : [2- (3-fenil-tioureido) -etil]-amida del ácido 5-tiofen-2-il-isoxazol-3-carboxílico (213) : fenil-éster del ácido {2-