Derivados de imidazolidin-2,4-diona y su utlilización como medicamento contra el cáncer.

Compuesto de fórmula general (I)

en forma racémica, de enantiómero o en cualquier combinación de estas formas y en la cual

R1 y R2 representan independientemente un átomo de halógeno o bien un radical alquilo,

haloalquilo, alcoxi, ciano,nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, -NR8-CO-R5, -NR8-SO2-R5, -NR8-CO-(CH2)n-NR6R7, -NR8-SO2-(CH2)n-NR6R7ó -CO-NH2;

n representa un número entero escogido entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6;

R5 representa un radical alquilo, arilo o heteroarilo;

R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un alquiloxicarbonilo;

R8 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;

R3 representa un radical alquilo o un átomo de hidrógeno; o bien los dos radicales R3 forman junto con el átomo decarbono al que están unidos un radical cicloalquilo que comprende 3 a 6 miembros;

R4 representa un radical haloalquilo de 2 a 10 átomos de carbono;

Y representa una cadena de alquileno de 2 a 14 átomos de carbono, lineal o ramificada, pudiendo estar esta cadenasaturada o insaturada, y pudiendo contener uno o varios miembros -O- adicionales;

X representa -S-, -SO-, -SO2-, -S≥N(R9)- ó -S(O)≥N(R9)-;

R9 representa un átomo de hidrógeno o un radical haloalquilcarbonilo,

o una sal de este último farmacéuticamente aceptable.

Derivados de imidazolidin-2, 4-diona y su utilización como medicamento contra el cáncer.

Campo de la invención La presente solicitud tiene por objeto nuevos derivados de imidazolidin-2, 4-diona. Estos productos tienen una actividad anti-proliferativa. Son particularmente interesantes para tratar los estados patológicos y las enfermedades relacionadas con una proliferación celular anormal tal como los cánceres. La invención se refiere igualmente a las composiciones farmacéuticas que contienen dichos productos y a su uso en la preparación de un medicamento.

Estado de la técnica Actualmente, el cáncer constituye todavía una de las principales causas de fallecimiento y eso a pesar de las 10 numerosas moléculas en el mercado de los medicamentos.

Es necesario, por consiguiente, identificar nuevas moléculas más potentes que permitan una mejor respuesta antitumoral y eso para una buena actividad inhibidora de la proliferación de colonias celulares turmorales.

Tales moléculas son, por consiguiente, particularmente interesantes para tratar los estados patológicos relacionados con una proliferación celular anormal. Pueden así ser utilizadas en el tratamiento de tumores o cánceres, por

ejemplo, los de esófago, estómago, intestino, recto, cavidad bucal, faringe, laringe, pulmón, colon, mama, cuello uterino, endometrio, ovarios, próstata, testículos, vejiga, riñón, hígado, páncreas, hueso, tejido conjuntivo, piel tal como los melanomas, ojos, cerebro y sistema nervioso central, así como el cáncer de tiroides, la leucemia, la enfermedad de Hodgkin, los linfomas no-Hodgkin, los melanomas múltiples y otros cánceres.

Tiene particular interés encontrar terapias para los cánceres hormono-dependientes, para los tumores que expresan 20 los receptores de los andrógenos, y para los cánceres de mama y de próstata.

El documento US 2007/0249697 describe compuestos que tienen la estructura fenil-imidazolidin-2, 4-diona y que se usan como antagonistas del receptor de andrógenos para el tratamiento del cáncer.

El uso de los anti-andrógenos en el cáncer de próstata se basa en su propiedad para competir con los agonistas naturales del receptor de los andrógenos. Sin embargo la eficacia de estos anti-andrógenos parece limitada en el 25 tiempo, y los pacientes acaban abandonando los tratamientos. Sobre este abandono se han desarrollado varias hipótesis que muestran una actividad agonista en lugar de una actividad antagonista de estas moléculas (Veldscholte J, Berrevoets CA, Brinkmann AO, Grootegoed JA, Mulder E. Biochemistr y 1992 Mar 3;31 (8) :2393-9) . Por ejemplo, la nilutamida es capaz de estimular el crecimiento en cultivo de células humanas de cáncer de próstata. Como complemento de estas indicaciones experimentales, los datos clínicos apoyan también este papel perjudicial

de los anti-andrógenos (Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho. 1998 Aug; 56 (8) :2135-9. Paul R, Breul J. Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies: incidence and clinical significance Drug Saf. 2000 Nov; 23 (5) : 381-90) .

Además, la obtención de compuestos anti-andrógenos puros no parece cosa fácil, por eso los trabajos de K. Tachibana y colaboradores en Bioorg. Med. Chem. 15 (2007) 174-185 así como la de Cantin y colaboradores en The Journal of Biological Chemistr y , 282, 42, (2007) 30910-30919, muestran que los compuestos de estructuras químicas muy similares que poseen un farmacóforo ligando de los receptores de los andrógenos pueden conducir tanto a actividades biológicas agonistas como antagonistas.

Aquí la solicitante ha identificado compuestos que muestran una actividad anti-proliferativa del tumor prostático que sorprendentemente no muestran actividad agonista en las concentraciones en las que la nilutamida se comporta como un agonista. Esta diferencia de comportamiento sobre la proliferación de los nuevos compuestos con relación a la nilutamida es apoyada por su capacidad para inducir la desaparición de los receptores andrógenos en su forma proteica. La nilutamida no tiene efecto alguno sobre este tipo de receptor.

Las propiedades de estas nuevas moléculas deben permitir un mejor tratamiento del cáncer de próstata evitando el abandono de los anti-andrógenos actuales.

Además, los compuestos de la presente invención pueden igualmente ser utilizados para tratar las patologías relacionadas con la presencia de los receptores de los andrógenos como, por ejemplo, la hiperplasia benigna de próstata, la prostamegalia, el acné, la alopecia andrógena, el hirsutismo, etc.

Resumen de la invención La invención tiene, por consiguiente, por objeto los compuestos de fórmula general (I) en forma racémica, de enantiómero o en cualquier combinación de estas formas y en la cual R1 y R2 representan independientemente un átomo de halógeno o bien un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, -NR8-CO-R5, -NR8-SO2-R5, -NR8-CO- (CH2) n-NR6R7, -NR8-SO2- (CH2) n-NR6R7

ó -CO-NH2; n representa un número entero escogido entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; R5 representa un radical alquilo, arilo o heteroarilo; R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alquiloxicarbonilo; R8 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo;

R3 representa un radical alquilo o un átomo de hidrógeno; o bien los dos radicales R3 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical cicloalquilo que comprende 3 a 6 miembros;

R4 representa un radical haloalquilo de 2 a 10 átomos de carbono; Y representa una cadena de alquileno de 2 a 14 átomos de carbono, lineal o ramificada, pudiendo estar esta cadena saturada o insaturada, y pudiendo contener uno o varios miembros -O- adicionales;

X representa -S-, -SO-, -SO2-, -S=N (R9) - ó -S (O) =N (R9) -; R9 representa un átomo de hidrógeno o un radical haloalquilcarbonilo,

o una sal de este último farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, Y representa una cadena de alquileno, lineal saturada, de 2 a 14 átomos de carbono. Preferiblemente, R1 representa un átomo de halógeno, o bien un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino,

alquilamino, dialquilamino, -NR8-CO-R5, -NR8-SO2-R5, -NR8-CO- (CH2) n-NR6R7, -NR8-SO2- (CH2) n-NR6R7 ó -CO-NH2; R2 representa un átomo de halógeno, un radical alquilo o haloalquilo. Preferiblemente, R2 representa un átomo de hidrógeno. Preferiblemente, R8 representa un átomo de hidrógeno. Preferiblemente, R5 representa un radical alquilo.

Preferiblemente, R3 representa un radical alquilo. Preferiblemente, R4 representa un radical haloalquilo que comprende 4 a 6 átomos de carbono y 3 a 9 átomos de flúor; e Y representa una cadena de alquileno de 5 a 10 átomos de carbono.

Preferiblemente, n representa un número entero escogido entre 0, 1, 2, 3 y 4. Preferiblemente, n vale 0 ó 1. Preferiblemente, n vale 0. Preferiblemente, n vale 1. Según una alternativa, n vale 2. Según una alternativa, n vale 3. 30 Preferiblemente, R1 está en la posición para.

Preferiblemente, R2 está en la posición meta. Preferiblemente, R1 representa un radical ciano, nitro, amino, -NR8-CO-R5, -NR8-SO2-R5, -NR8-CO- (CH2) n-NR6R7, -NR8-SO2- (CH2) n-NR6 R7 ó -CO-NH2;

R2 representa un radical alquilo o haloalquilo; 35 R5 representa un radical alquilo; R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alquiloxicarbonilo;

R3 representa un radical alquilo, o bien los dos radicales R3 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical cicloalquilo que comprende 3 a 6 miembros; R4 representa un radical haloalquilo que comprende 4 a 6 átomos de carbono y 3 a 9 átomos de flúor; n vale 0 ó 1; y 5 R9 representa un átomo de hidrógeno o -COCF3. Preferiblemente, R1 representa un radical ciano, nitro, amino, -NH-CO-R5, -CO-NH2, -NH-CO-NHR6, -NH-SO2-NHR6; R2 representa un radical alquilo o haloalquilo; R5 representa un radical alquilo; R6 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alquiloxicarbonilo; 10 R3 representa un radical alquilo; R4 representa un radical haloalquilo que comprende 4 a 6 átomos de carbono y 3 a 9 átomos de flúor;

Y n representa un número entero comprendido entre 5 y 11. Preferiblemente, R1 representa un radical ciano, nitro, -NR8-CO-R5, -NR8-SO2-R5, -NR8-CO- (CH2) nNR6R7, -NR8-SO2 (CH2) n-NR6R7 ó -CO-NH2; n vale 0 ó 1; R5 representa un radical alquilo, R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R2 representa un radical alquilo o haloalquilo. Preferiblemente, R1 representa un radical ciano, nitro, -NH-CO-R5, -CO-NH2, -NH-CO-NHR6, -NH-SO2-NHR6; R5... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I)

en forma racémica, de enantiómero o en cualquier combinación de estas formas y en la cual 5 R1 y R2 representan independientemente un átomo de halógeno o bien un radical alquilo, haloalquilo, alcoxi, ciano,

nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, -NR8-CO-R5, -NR8-SO2-R5, -NR8-CO- (CH2) n-NR6R7, -NR8-SO2- (CH2) n-NR6R7 ó -CO-NH2; n representa un número entero escogido entre 0, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; R5 representa un radical alquilo, arilo o heteroarilo;

R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o un alquiloxicarbonilo; R8 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo; R3 representa un radical alquilo o un átomo de hidrógeno; o bien los dos radicales R3 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical cicloalquilo que comprende 3 a 6 miembros; R4 representa un radical haloalquilo de 2 a 10 átomos de carbono;

Y representa una cadena de alquileno de 2 a 14 átomos de carbono, lineal o ramificada, pudiendo estar esta cadena saturada o insaturada, y pudiendo contener uno o varios miembros -O- adicionales; X representa -S-, -SO-, -SO2-, -S=N (R9) - ó -S (O) =N (R9) -; R9 representa un átomo de hidrógeno o un radical haloalquilcarbonilo,

o una sal de este último farmacéuticamente aceptable.

2. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un átomo de halógeno, o bien un radical alquilo, alcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, -NR8-CO-R5, -NR8-SO2-R5, -NR8-CO- (CH2) n-NR6R7, -NR8-SO2- (CH2) n-NR6R7 o -CO-NH2; R2 representa un átomo de halógeno, un radical alquilo o haloalquilo o una sal de este último farmacéuticamente aceptable.

3. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque R5 representa un radical alquilo.

4. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R3 representa un radical alquilo.

5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R4 representa un radical haloalquilo que comprende 4 a 6 átomos de carbono y 3 a 9 átomos de flúor; e Y representa una cadena de alquileno de 5 a 10 átomos de carbono.

6. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque R1 está en la posición para.

7. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R2 está en la posición meta.

8. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque:

R1 representa un radical ciano, nitro, amino, -NR8-CO-R5, -NR8-SO2-R5, -NR8-CO- (CH2) n-NR6R7, -NR8-SO2- (CH2) n-NR6R7 ó -CO-NH2; R2 representa un radical alquilo o haloalquilo;

R5 representa un radical alquilo; R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un radical alquilo o alquiloxicarbonilo;

R3 representa un radical alquilo o bien los dos radicales R3 forman junto con el átomo de carbono al que están unidos un radical cicloalquilo que comprende 3 a 6 miembros; R4 representa un radical haloalquilo que comprende 4 a 6 átomos de carbono y 3 a 9 átomos de flúor; n vale 0 ó 1 5 R9 representa un átomo de hidrógeno o -COCF3.

9. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque R1 representa un radical ciano, nitro, -NR8-CO-R5, -NR8-SO2-R5, -NR8-CO- (CH2) nNR6R7, -NR8-SO2- (CH2) n-NR6R7 o -CO-NH2; n vale 0 ó 1; R5 representa un radical alquilo, R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, y R2 representa un radical alquilo o haloalquilo.

10. Compuesto según una de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque R1 representa un radical nitro o -NR8-CO-R5 en el que R5 representa un radical alquilo.

11. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el radical alquilo representa un grupo metilo y/o el radical haloalquilo representa un grupo trifluorometilo, o un radical de fórmula empírica C5H6F5, C5H4F7, C6H8F5, C6F6F7 ó C6H4F9.

12. Compuesto según una de las reivindicaciones precedentes caracterizado porque Y representa una cadena de alquileno de 9 a 10 átomos de carbono.

13. Compuesto de fórmula general (I) caracterizado porque se trata de un compuesto escogido entre

- 5, 5-dimetil-3-[4-nitro-3- (trifluorometil) fenil]-1-{9-[ (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentil) sulfinil]nonil} imidazolidin-2, 4diona

- 5, 5-dimetil-3-[4-nitro-3- (trifluorometil) fenil]-1-{10-[ (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentil) sulfinil]decil}imidazolidin-2, 4diona

- 5, 5-dimetil-3-[4-nitro-3- (trifluorometil) fenil]-1-{9-[ (4, 4, 4-trifluorobutil) tio]nonil}imidazolidin-2, 4-diona

- 5, 5-dimetil-3-[4-nitro-3- (trifluorometil) fenil]-1-{9-[ (4, 4, 4-trifluorobutil) sulfinil]nonil}imidazolidin-2, 4- diona

- N-[4- (4, 4-dimetil-2, 5-dioxo-3-{9-[ (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentil) sulfinil]-nonil}imidazolidin-1-il) -225 (trifluorometil) fenil]-acetamida

- N-[4- (4, 4-dimetil-2, 5-dioxo-3-{9-[ (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentil) sulfinil]nonil}imidazolidin-1-il) -2 (trifluorometil) fenil]-N2, N2-dimetilglicinamida

- Clorhidrato de N-[4- (4, 4-dimetil-2, 5-dioxo-3-{9-[ (4, 4, 5, 5, 5-pentafluoropentil) sulfinil]nonil}imidazolidin-1-il) -2 (trifluorometil) fenil]-N2, N2-dimetilglicinamida

o una sal de este último farmacéuticamente aceptable.

14. Compuesto de fórmula general (I) , caracterizado porque se trata del N-[4- (4, 4-dimetil-2, 5-dioxo-3-{9