Derivados de fenantrolina triplemente sustituidos para el tratamiento de enfermedades o estados neurodegenerativos o hematológicos, o cáncer.

Compuesto de fórmula (I):

CH≥N-OH

en la que

R1 se selecciona de -O-R4 y -S-R5,

en los que R4 y R5 se seleccionan de H y alquilo C1-C6,

R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 y -O-(CH2)n-O-R6, en el que n seselecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6 y R6 es alquilo C1-C6,

R3 se selecciona de hidrógeno y alcoxilo C1-C6,

con la condición de que uno de R2 y R3 es H y el otro es diferente de H,

o cualquier sal o solvato o estereoisómero o tautómero del mismo.

Derivados de fenantrolina triplemente sustituidos para el tratamiento de enfermedades o estados neurodegenerativos o hematológicos o cáncer.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere al uso de algunos derivados de fenantrolina triplemente sustituidos para el tratamiento y/o la profilaxis de una enfermedad o estado neurodegenerativo o hematológico, particularmente la enfermedad de Alzheimer (EA) . Adicionalmente, se proporcionan nuevos derivados de fenantrolina triplemente sustituidos, procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones farmacéuticas que los comprenden.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La EA y la enfermedad de Parkinson (EP) son las enfermedades neurodegenerativas progresivas más frecuentes, afectando a millones de personas en todo el mundo. Debido a que un porcentaje significativo de pacientes comparten síntomas clínicos y patológicos comunes para ambas entidades, esto parece indicar la existencia de un mecanismo patológico común.

Se sabe que el estrés oxidativo está implicado en muchas enfermedades, incluyendo aterosclerosis, enfermedad de Parkinson y EA, y también puede ser importante en el envejecimiento.

Las especies reactivas de oxígeno (ERO) , tales como el radical de oxígeno superóxido (O2-) o peróxido de hidrógeno (H2O2) , se producen durante procesos metabólicos normales y realizan varias funciones útiles (Reactive oxygen species and the central nervous system, Halliwell B., J. Neurochem.; 1992, 59 859: 1609-1623) . Las células están dotadas de varios mecanismos para controlar los niveles de estos agentes oxidativos, por ejemplo, la superóxido dismutasa (SOD) , el glutatión o la vitamina E. En condiciones fisiológicas normales, existe un equilibrio entre las ERO y estos mecanismos antioxidativos. Una producción excesiva de ERO y una pérdida de la eficacia de las defensas antioxidativas pueden conducir a estrés oxidativo celular y por tanto a estados patológicos en las células y provocar daño tisular. Parece que se produce este acontecimiento más drásticamente en neuronas, debido a su alta tasa de actividad metabólica, y por tanto parece que está relacionado con una serie de procesos, enfermedades y síndromes degenerativos, por ejemplo, EA, EP, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y esquizofrenia (Glutathione, oxidative stress and neurodegeneration, Schulz et al., Eur. J. Biochem.; 2000, 267, 4904-4911) . Se han relacionado también otras enfermedades o estados patológicos con el estrés oxidativo, tales como la enfermedad de Huntington (Oxidative damage in Huntington’s disease, Segovia J. y Pérez-Severiano F, Methods Mol. Biol.; 2004; 207: 321-334) , lesiones cerebrales, tales como accidente cerebrovascular e isquemia, (Oxidative Stress in the Context of Acute Cerebrovascular Stroke, El Kossi et al., Stroke; 2000; 31: 1889-1892) , diabetes (Oxidative stress as a therapeutic target in diabetes: revisiting the controversy, Wiernsperger NF, Diabetes Metab.; 2003; 29, 579-85) , esclerosis múltiple (The role of oxidative stress in the pathogenesis of multiple sclerosis: the need for effective antioxidant therapy, Gilgun-Sherki Y. et al., J. Neurol.; 2004; 251 (3) : 261-8) , epilepsia (Oxidative injur y in epilepsy: potential for antioxidant therapy?, Costello D.J. y Delanty N., Expert. Rev. Neurother.; 2004; 4 (3) :541-553) , aterosclerosis (The oxidative stress hypothesis of atherogenesis, Iuliano L., Lipids; 2001; 36 supl.: S41-44) , ataxia de Friedreich (Oxidative stress mitochondrial dysfuntion and cellular stress response in Friedreich’s ataxia, Calabrese et al., J. Neurol. Sci.; 2005, 233, 145-162) , insuficiencia cardiaca (Oxygen, oxidative stress, hypoxia and heart failure, Giordano F.J., J. Clinic. Invest.; 2005; 115 (3) : 500-508) , cancer (ROS stress in cancer cells and therapeutic implications, Pelicano et al. , Drug Resistance Updates, 2004, 7 (2) , 97-110) y progression tumoral (The signaling mechanism of ROS in tumor progression, Wu W.S., Cancer and metastasis reviews, 2006, 25 (4) , 695-705) . Los tratamientos que conducen a una potenciación de los mecanismos antioxidativos pueden ralentizar la evolución de algunas de las enfermedades mencionadas.

Otro tipo de estrés celular es el estrés del retículo endoplasmático (RE) . El RE es un orgánulo intracelular representado por una extensa red formada por cisternas y microtúbulos y que se extiende desde la envuelta nuclear hasta la superficie celular en todas las células eucariotas. El RE desempeña varias funciones vitales: el RE rugoso es el lugar para la síntesis de proteínas y los cambios postraduccionales para el plegamiento correcto de proteínas, el RE es la ruta de transporte común para enviar proteínas a su destino apropiado dentro de la célula y es también un depósito de Ca2+. Las alteraciones en la función del RE conducen a la acumulación de proteínas no plegadas dentro del RE, induciendo un estado denominado generalmente estrés del RE. Estas alteraciones pueden producirse no sólo por un desequilibrio bioquímico sino también por una alteración en la homeostasis del Ca2+ del RE. Algunos estudios (Glycogen synthase kinase 3j (GSK3j) mediates 6-hidroxidopamine-induced neuronal death, Chen et al., FASEB J.

2004;18 (10) :1162-4) demuestran que el estrés del RE activa la enzima glicógeno sintasa cinasa 3j, una enzima implicada en el proceso neurodegenerativo que se produce en pacientes con EA.

La desaparición de las células tumorales es un acontecimiento importante en la eliminación de células malignas anormales y proporciona un importante mecanismo de supresión tumoral natural. Las anormalidades que incapacitan estos procesos finamente ajustados proporcionan una gran ventaja para los clones del cáncer para conseguir evitar a los sistemas de control fisiológico y de intervención terapéutica. Aunque los datos disponibles actualmente indican que la eliminación de células malignas a menudo depende de las clásicas vías apoptóticas (vía mitocondrial y/o receptores de muerte) , la evidencia de que las vías alternativas apoptóticas y no apoptóticas pueden efectivamente contribuir a la muerte celular del tumor es cada vez mayor. Entre estos mecanismos, la evidencia experimental indica que RE y el aparato de Golgi pueden activar el mecanismo de pro-supervivencia (recuperación) , así como los programas de suicidio celular si el umbral de la señalización de estrés se supera. Es así concebible que el frágil equilibrio de las proteínas que trafican entre varios compartimentos subcelulares proporciona una excepcional oportunidad terapéutica (ER-Golgi network—a future target for anti-cancer therapy, Wlodkowic D. et al. , 2009, Leukemia Research, 33 (11) , 1440-1447) .

La neurotoxina catecolaminérgica 6-hidroxidopamina (6-OHDA) se forma de manera endógena en pacientes que padecen la enfermedad de Parkinson. La 6-OHDA tiene dos modos de acción: forma fácilmente radicales libres y es un potente inhibidor de los complejos I y IV de la cadena respiratoria mitocondrial. Se usan modelos de 6-OHDA para producir un amplio espectro de déficits neuroquímicos y de comportamiento que caracterizan a la degeneración por DA en seres humanos, especialmente para la EP (por ejemplo Glinka Y et al, “Mechanism of 6-hidroxidopamine neurotoxicity”, J Neural Transm Supl. 1997;50:55-66; Willis GL et al, “The implementation of acute versus chronic animal models for treatment discover y in Parkinson’s disease” Rev Neurosci. 2004;15 (1) :75-87) .

Un signo común de las enfermedades neurodegenerativas es la acumulación y los depósitos de proteínas plegadas de manera errónea que afectan a varias rutas de señalización que conducen finalmente a la muerte neuronal. Algunos autores (ER stress and neurodegenerative diseases, Lindholm et al., Cell Death and Differentiation; 2006; 13: 385-392) consideran que el estrés de RE está relacionado con varias enfermedades neurodegenerativas tales como EP, EA, ELA y encefalopatías espongiformes transmisibles (EET) .

En vista de lo anterior, un enfoque interesante para desarrollar nuevos compuestos farmacéuticos para tratar enfermedades neurodegenerativas puede ser diseñar compuestos que inhiben el estrés oxidativo celular.

El amiloide beta (Aj) es un péptido que es el constituyente principal de las placas de amiloide en los cerebros de pacientes con EA. Aparecen placas similares en algunas variantes de la demencia de cuerpos de Lewy y en miositis de cuerpos de inclusión, una enfermedad muscular. El Aj también forma agregados que recubren vasos sanguíneos cerebrales en la angiopatía amiloide cerebral.

El Aj se forma tras la escisión secuencial de la proteína precursora del amiloide (APP) por las j-y y

secretasas. Se producen o bien... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) :

(I)

en la que 5 R1 se selecciona de –O-R4 y –S-R5, en los que R4 y R5 se seleccionan de H y alquilo C1-C6,

R2 se selecciona de hidrógeno, halógeno, alcoxilo C1-C6, alquilo C1-C6 y –O- (CH2) n-O-R6, en el que n se selecciona de 1, 2, 3, 4, 5, 6 y R6 es alquilo C1-C6, R3 se selecciona de hidrógeno y alcoxilo C1-C6, con la condición de que uno de R2 y R3 es H y el otro es diferente de H,

o cualquier sal o solvato o estereoisómero o tautómero del mismo.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 y R5 se seleccionan de H y metilo.

3. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, en el que R2 se selecciona de hidrógeno, flúor, metilo, metoxilo y –O- (CH2) 2-O-CH3.

4. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R3 se selecciona de hidrógeno y 15 metoxilo.

5. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el doble enlace del grupo oxima – CH=NOH presenta conformación E.

6. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de los siguientes compuestos: 20 oxima de 5-metoxi-4-metilsulfanil-[1, 10]fenantrolina-2-carbaldehído oxima de 5-fluoro-4-metoxi-[1, 10]fenantrolina-2-carbaldehído oxima de 4-metoxi-5- (2-metoxi-etoxi) -[1, 10]fenantrolina-2-carbaldehído oxima de 5-metil-4-metilsulfanil-[1, 10]fenantrolina-2-carbaldehído

oxima de 6-metoxi-4-metilsulfanil-[1, 10]fenantrolina-2-carbaldehído 25 oxima de 4-hidroxi-6-metoxi-[1, 10]fenantrolina-2-carbaldehído.

7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso como medicamento.

8. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o estado neurodegenerativo o hematológico.

9. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su uso en el tratamiento o 30 prevención de cáncer

10. Compuesto para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad neurodegenerativa según la reivindicación 8, en el que la enfermedad neurodegenerativa se selecciona de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA) , esquizofrenia, enfermedad de Huntington, lesiones cerebrales, tales como accidente cerebrovascular e isquemia, esclerosis múltiple, epilepsia, ataxia de Friedreich, encefalopatías espongiformes, amiloidosis, demencia vascular, taupatías, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal, degeneración lobular frontotemporal, parkinsonismo panencefálico esclerosante subagudo, parkinsonismo postencefálico, encefalitis pugilística, complejo de parkinsonismodemencia de Guam, enfermedad de Pick, demencia frontotemporal, demencia asociada al SIDA, esclerosis múltiple, trastornos del estado de ánimo tales como depresión, esquizofrenia y trastornos bipolares, estimulación de la recuperación funcional tras accidente cerebrovascular y lesión cerebral, especialmente

lesión cerebral traumática.

11. Compuesto para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad hematológica según la reivindicación 8, en el que la enfermedad hematológica se selecciona de talasemia, anemia, anemia aplásica, anemia de Diamond-Blackfan, drepanocitosis, trastornos hematológicos que requieren transfusiones regulares de glóbulos rojos, síndrome mielodisplásico, disfunción cardiaca inducida por hierro, insuficiencia cardiaca inducida por hierro y diabetes.

12. Compuesto para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer según la reivindicación 9, donde el cáncer se selecciona de cáncer de intestinos, hígado, gástrico, de pecho, de pulmón, de ovarios, de próstata, glioma cerebral, linfático, de piel, de pigmento, de glándula tiroidea, leucemia y varios de médula ósea.

13. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 6, sus sales o solvatos o tautómeros del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Uso de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o cualquier sal o solvato del mismo, como reactivo para ensayos biológicos, preferiblemente como reactivo para ensayos farmacocinéticos, ensayos de cruce de la barrera hematoencefálica, ensayos de quelación, para ensayos sobre protección frente a la muerte celular inducida por peróxido de hidrógeno, protección frente a la muerte celular inducida por 6-OHDA, neuroprotección frente a la toxicidad de Aj e inhibición de la secreción de betaamiloide.