Derivados de CBI sujetos a activación reductora.

Un derivado de N-acil-O-amino-CBI representado por la fórmula I:

**Fórmula**

en la que:

R1 está seleccionado del grupo de radicales que consiste en -C(O)(alquilo C1-C6), -C(O)O(alquilo C1-C10), -C(O)(alquenilo C2-C6), -C(O)O(alquenilo C2-C6) y -C(O)arilo;

R2 está seleccionado del grupo de radicales que consiste en hidrógeno, -C(O)(alquilo C1-C6), -C(O)O(alquilo C1-C10), -C(O)(alquenilo C2-C6) y -C(O)O(alquenilo C2-C6); o, alternativamente,

R1 y R2 se combinan para formar una estructura cíclica seleccionada del grupo que consiste en radicales divalentes representados del siguiente modo: **Fórmula**

y R3 está seleccionado de grupo que consiste en radicales representados del siguiente modo: **Fórmula**

en los que:

R4 está seleccionado de grupo que consiste en radicales representados del siguiente modo: **Fórmula**

Derivados de CBI sujetos a activación reductora

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere a agentes antineoplásicos de profármaco y a su uso. Más particularmente, la invención se refiere a profármacos de N-acil-O-aminofenol de CBI-TMI y CBI-indol2.

ANTECEDENTES

CC-1065, las duocarmicinas y yatakemicina constituyen agentes antitumorales excepcionalmente potentes que se producen naturalmente que derivan sus propiedades biológicas mediante una reacción de alquilación de ADN selectiva de secuencia característica (a continuación) (Chidester, C. G. y col. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 7629; Trzupek, J. D. y col. Nature Chem. Biol. 2006, 2, 79) .

El examen de los productos naturales, sus enantiómeros no naturales sintéticos, sus derivados y análogos sintéticos han definido rasgos fundamentales que controlan la selectividad de alquilación, afectan la eficiencia de alquilación y son responsables de la catálisis de alquilación de ADN que proporciona un entendimiento detallado de las relaciones entre estructura, reactividad y actividad biológica (Warpehoski, M. A.; Hurley, L. H. Chem. Res. Toxicol. 1988, 1, 315; Boger, D. L. Chem. Biol. 2004, 11, 1607) .

Una de las clases más importantes y ampliamente exploradas de análogos es CBI (Boger, D. L. y col. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6461; Boger, D. L. y col. J. Org. Chem. 1990, 55, 5823) (1, 2, 9, 9atetrahidrociclopropa[c]benz[o]indol-4-ona) , siendo sintéticamente (Boger, D. L. y col. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6461; Boger, D. L. y col. J. Org. Chem. 1990, 55, 5823; Boger, D. L. y col. J. Org. Chem. 1992, 57, 2873; Boger, D. L.; McKie, J. A. J. Org. Chem. 1995, 60, 1271; Drost, K. J.; Cava, M. P. J. Org. Chem. 1991, 56, 2240; Aristoff, P. A.; Johnson, P. D. J. Org. Chem. 1992, 57, 6234; Mohamadi, F. y col. J. Med. Chem. 1994, 37, 232; Ling, L. y col. Heterocyclic Commun. 1997, 3, 405; Boger, D. L. y col. Synlett 1997, 515; Boger, D. L. y col. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2227; Kastrinsky, D. B.; Boger, D. L. J. Org. Chem. 2004, 69, 2284) más accesible que los productos naturales, todavía indistinguibles en su selectividad de alquilación de ADN (Figura 2) (Boger, D. L.; Munk, S. A. J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5487) .

Además, los derivados de CBI demostraron ser cuatro veces más estables y, correspondientemente, cuatro veces más potentes que los derivados que llevan la subunidad de alquilación CC-1065 (7-MeCPI) que se aproxima a la estabilidad y potencia de los derivados de duocarmicina SA y yatakemicina, y presentan actividad antitumoral in vivo eficaz en modelos animales a dosis que reflejan esta potencia (Boger, D. L. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1991, 1, 115; Boger, D. L. y col. Bioorg. Med. Chem. 1995, 3, 1429) . Por consiguiente, CBI y sus derivados han sido el objetivo de mucho desarrollo, además de los análogos de prototipo en los que se han explorado, desarrollado o introducido nuevos conceptos de diseño (Boger, D. L. y col. J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 6461; Tietze, L. F. y col. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6574; Wang, Y. y col. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 1569; Jeffrey, S. C. y col. J. Med. Chem. 2005, 48, 1344; Kline, T. y col. Mol. Pharmaceut. 2004, 1, 9; Hay, M. P. y col. J. Med. Chem. 2003, 46, 5533; Tercel, M. y col. J. Med. Chem. 2003, 46, 2132; Gieseg, M. A. y col. Anti-Cancer Drug Design 1999, 14, 77; Hay, M. P. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2237; Atwell, G. J. y col. J. Med. Chem. 1999, 42, 3400; Atwell,

G. J. y col. J. Org. Chem. 1998, 63, 9414; Atwell, G. J. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1493; Townes, H. y col. Med. Chem. Res. 2002, 11, 248; Boger, D. L.; Garbaccio, R. M. J. Org. Chem. 1999, 69, 8350) .

Un rasgo único de esta clase de moléculas que incluyen los propios productos naturales es la observación de que los precursores de fenol sintéticos (por ejemplo, 1) para los productos finales, que implican una espirociclación de Ar-3' de Winstein con desplazamiento de un grupo saliente apropiado, presenta propiedades biológicas normalmente indistinguibles de los productos finales que contienen ciclopropano (tasa o eficiencia de alquilación de ADN, actividad citotóxica in vitro y actividad antitumoral in vivo) . Este comportamiento fiable de los fenoles precursores ha proporcionado la base sobre la cual se ha realizado el desarrollo de profármacos útiles, estables o seguros (Carzelesin: Aristoff, P. A. Adv. Med. Chem. 1993, 2, 67. KW-2189: Kobayashi, E. y col. Cancer Res. 1994, 54, 2404; Amishiro, N. y col. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 1637; Amishiro, N. y col. J. Med. Chem. 1999, 42, 669; Nagamura, S. y col. Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 1723; Nagamura, S. y col. Chem. Pharm. Bull. 1995, 43. CBI: Boger, D. L. y col. Síntesis 1999, 1505; documento US 2004/0002528 A1) .

Una característica que limita el atractivo de esta clase de agentes citotóxicos es sus sorprendentes potencias (CI50 5-20 pM) que crean requisitos especiales para su preparación y manipulación. En muchos casos, esto se ha tratado por la introducción de grupos protectores de fenol químicamente estables que se escinden fácilmente en la etapa final de su preparación o tras administración in vivo. Tales precursores de fenol protegidos son intrínsecamente mucho menos potentes, todavía liberan fácilmente un precursor activo al fármaco tras la desprotección. Se han perseguido extensiones de esta estrategia de protección y liberación en las que la liberación del fenol libre in vivo se acopla a rasgos que podrían facilitar la administración selectiva al tumor o escisión (Wolkenberg, S. E.; Boger, D. L. Chem. Rev. 2002, 102, 2477. Reviews on reductive activation: Papadopoulou, M. V.; Bloomer, W. D. Drugs Future 2004, 29, 807; Jaffar, M.; Stratford, I. J. Exp. Opin. Ther. Patents 1999, 9, 1371; Patterson, L. H.; Raleigh, S. M. Biomed. Health Res. 1998, 25, 72) . Tales fármacos inactivos sirven para la función dual de proporcionar productos intermedios o productos finales de manipulación más segura, además de potenciar posiblemente el índice terapéutico del fármaco.

Tan atractivo y flexible como es este enfoque para esta clase de fármacos, se ha desvelado una serie sorprendentemente pequeña de tales estudios (Chari, R. V. J. y col. Cancer Res. 1995, 55, 4079; Lillo, A. M. y col. Chem. Biol. 2004, 11, 897; Tietze, L. F. y col. Eur. J. Org. Chem. 2002, 10, 1634; Tietze, L. F. y col. Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 759; Tietze, L. F. y col. ChemBioChem 2001, 2, 758; Tietze, L. F. y col. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 6574; Wang, Y. y col. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 1569; Jeffrey, S. C. y col. J. Med. Chem. 2005, 48, 1344; Kline, T. y col. Mol. Pharmaceut. 2004, 1, 9; Hay, M. P. y col. J. Med. Chem. 2003, 46, 5533; Tercel, M. y col.

J. Med. Chem. 2003, 46, 2132; Gieseg, M. A. y col. Anti-Cancer Drug Design 1999, 14, 77; Hay, M. P. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 2237; Atwell, G. J. y col. J. Med. Chem. 1999, 42, 3400; Atwell, G. J. y col. J. Org. Chem. 1998, 63, 9414; Atwell, G. J. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 1493; Townes, H. y col. Med. Chem. Res. 2002, 11, 248; Boger, D. L.; Garbaccio, R. M. J. Org. Chem. 1999, 69, 8350) .

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los derivados de N-acil O-aminofenol de CBI-TMI y CBI-indol2 se desvelan en el presente documento como miembros prototípicos de una nueva clase de profármacos reductoramente activados de la clase de duocarmicina y CC-1065 de agentes antitumorales. Siendo la previsión que entornos de tumores hipóxicos, con su mayor capacidad reductora, llevan una mayor concentración intrínseca de “reducir” nucleófilos (por ejemplo, tioles) que pueden activar tales derivados (escisión del enlace N-O ajustable) aumentando su sensibilidad al tratamiento con profármaco. Estudios preliminares indican que los profármacos liberan eficazmente el fármaco libre en ensayos celulares funcionales para actividad citotóxica aproximando o coincidiendo la actividad del fármaco libre, todavía siguen siendo esencialmente estables y no reactivas para condiciones de alquilación de ADN in vitro (< 0, 1-0, 01% de liberación de fármaco libre) , tampón fosfato a pH 7, 0, y presentan una robusta semivida en plasma humano (t½ = 3 horas) . La caracterización de un profármaco de O- (acilamino) representativo in vivo indica que se aproxima a la potencia y superó la eficacia del propio fármaco libre (CBI-indol2) que indica que no solo es el fármaco libre eficazmente liberado del profármaco inactivo, sino que ofrecen ventajas adicionales relacionadas con una liberación controlada o elegida como diana in vivo.

Un compuesto contemplado de la invención es un derivado de N-acil-O-amino-CBI que se representa por la fórmula I:

FORMULA 1

En la fórmula I, R1 está seleccionado del grupo de radicales... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de N-acil-O-amino-CBI representado por la fórmula I:

FORMULA 1

en la que:

R1 está seleccionado del grupo de radicales que consiste en -C (O) (alquilo C1-C6) , -C (O) O (alquilo C1-C10) , C (O) (alquenilo C2-C6) , -C (O) O (alquenilo C2-C6) y -C (O) arilo; R2 está seleccionado del grupo de radicales que consiste en hidrógeno, -C (O) (alquilo C1-C6) , -C (O) O (alquilo C1-C10) , -C (O) (alquenilo C2-C6) y -C (O) O (alquenilo C2-C6) ; o, alternativamente, R1 y R2 se combinan para formar una estructura cíclica seleccionada del grupo que consiste en radicales divalentes representados del siguiente modo:

y R3 está seleccionado de grupo que consiste en radicales representados del siguiente modo:

en los que: R4 está seleccionado de grupo que consiste en radicales representados del siguiente modo:

R5, R6, R7 y R8 están seleccionados cada uno independientemente del grupo de radicales que consiste en -H, -OH, -O (alquilo C1-C6) , - (alquilo C1-C6) y halógeno; y R9 está seleccionado del grupo de radicales que consiste en -H, -C (O) O (alquilo C1-C6) , -C (O) (alquilo C1-C6) , C (O) NH2, -C (O) NHNH2 y -C (O) NHNHC (O) O (alquilo C1-C6) .

2. Un derivado de N-acil-O-amino-CBI según la reivindicación 1, en el que R1 está seleccionado del grupo de radicales que consiste en -C (O) (alquilo C1-C6) y -C (O) O (alquilo C1-C10) ; R2 está seleccionado del grupo de radicales que consiste en hidrógeno, -C (O) (alquilo C1-C6) y -C (O) O (alquilo C1-C10) ; o, alternativamente, R1 y R2 pueden combinarse para formar un radical divalente cíclico representado por la siguiente estructura:

y R3 está seleccionado del grupo que consiste en los siguientes radicales:

en los que: R4 se representa por la siguiente estructura:

3. Un derivado de N-acil-O-amino-CBI según la reivindicación 2 representado por la siguiente estructura:

4. Un derivado de N-acil-O-amino-CBI según la reivindicación 2 representado por la siguiente estructura:

5. Un derivado de N-acil-O-amino-CBI según la reivindicación 2 representado por la siguiente estructura:

6. Un derivado de N-acil-O-amino-CBI según la reivindicación 2 representado por la siguiente estructura:

7. Un derivado de N-acil-O-amino-CBI según la reivindicación 2 representado por la siguiente estructura:

8. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en un procedimiento para tratar una enfermedad proliferativa en un mamífero que comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz del compuesto.