Derivados de asimadolina con ácidos unidos covalentemente.

Derivados de N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-2,

2-difenil-acetamida con al menos unácido unido, y las sales, los solvatos y profármacos de los mismos, caracterizados porque el ácido se seleccionaentre ácidos carboxílicos dibásicos, ácidos hidroxicarboxílicos monobásicos y al menos oxiácidos inorgánicosdibásicos y está unido covalentemente a través del grupo 3-hidroxipirrolidino de la N-metil-N-[(1S)-1-fenil-2-((3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-etil]-2,2-difenil-acetamida, tratándose en el caso de los profármacos de ésteres alquílicos dederivados que presentan al menos un grupo ácido libre, o ésteres de derivados que presentan al menos un grupohidroxilo libre.

Derivados de asimadolina con ácidos unidos covalentemente La presente invención se refiere a derivados de N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenilacetamida con ácidos unidos covalentemente, a éstos derivados como fármacos, al uso de estos derivados para la preparación de un fármaco, al uso de estos derivados para la preparación de una composición farmacéutica, a un procedimiento para la preparación de dichas composiciones farmacéuticas, a composiciones farmacéuticas que pueden obtenerse mediante este procedimiento.

El compuesto N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida y particularmente el clorhidrato (EMD 61753) se conoce, por ejemplo con el nombre asimadolina o asimadolinas, y se describió ya en el documento EP-A-0 569 802 (US 5.532.226) , el documento EP-A-0 752 246 (US 5.776.972 y US 5.977.161) , los documentos DE-A-198 49 650, EP-A-0 761 650 (US 6.060.504) y el documento EP-A-1 073 634 (US 6.344.566) . El clorhidrato de este compuesto puede usarse como principio activo farmacológico y muestra una serie de propiedades ventajosas en distintas indicaciones.

La invención se basó en el objetivo de encontrar nuevos derivados estables de N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida, que presentaran una mejor solubilidad, mejor reabsorción, mayor estabilidad, higroscopia más baja y/o propiedades farmacocinéticas mejoradas.

Sorprendentemente se encontraron ahora nuevos derivados de N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) etil]-2, 2-difenil-acetamida que en comparación con formas farmacéuticas conocidas, particularmente en comparación con N-metil-N-[ (9S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida, clorhidrato, muestran propiedades ventajosas como principio activo farmacológico para una pluralidad de indicaciones. A las propiedades ventajosas de los derivados según la invención pertenecen preferentemente un comportamiento de solubilidad mejorado, un comportamiento farmacocinético modificado, particularmente mejorado, un perfil de compatibilidad modificado y/o una vida media modificada, preferentemente una vida media prolongada.

Sorprendentemente, los derivados según la invención interaccionan de manera intensiva con la circulación enterohepática. Así, los derivados según la invención pueden dividirse, derivatizarse y/o adicionalmente metabolizarse mediante interacciones con la circulación enterohepática o pueden formarse a partir de N-metil-N[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida libre. Además, un derivado según la invención puede transformarse mediante interacciones con la circulación enterohepática en otro derivado según la invención. Se supone que se llega a realizar al menos una parte de las propiedades ventajosas de los derivados según la invención mediante las interacciones entre el derivado según la invención y la circulación enterohepática.

Por tanto son objeto de la presente invención derivados de N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]2, 2-difenil-acetamida con al menos un ácido unido covalentemente, seleccionándose los ácidos de ácidos carboxílicos dibásicos, ácidos hidroxicarboxílicos monobásicos y oxiácidos inorgánicos al menos dibásicos. Igualmente son objeto de esta invención las sales, solvatos y profármacos de los derivados de N-metil-N-[ (1S) -1fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida con al menos un ácido unido covalentemente. En el sentido de la invención, ácido unido covalentemente significa que el derivado de N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida presenta al menos un ácido o un resto derivado de un ácido que está unido con la N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida no mediante interacción iónica, particularmente no mediante formación de sal. Preferentemente, el derivado según la invención comprende al menos un ácido o un resto derivado de un ácido que está unido con la N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida mediante esterificación o eterificación.

El ácido o el resto derivado de un ácido está unido a la N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2difenil-acetamida a través del grupo 3-hidroxipirrolidino de la N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) etil]-2, 2-difenil-acetamida.

Por tanto, en los derivados según la invención, el ácido o el resto derivado de un ácido está unido covalentemente a la N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida mediante esterificación o eterificación con el grupo 3-hidroxipirrolidino. La N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenilacetamida presenta una función hidroxilo libre en la posición 3 del grupo pirrolidino y es por tanto un alcohol. Por tanto se prefieren como derivados según la invención los ésteres o éteres de la N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida, y de manera muy especialmente preferente los ésteres o éteres de la N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida con uno de los ácidos mencionados.

Los oxiácidos inorgánicos incluyen ácido sulfuroso, ácido sulfúrico y ácidos fosfóricos, preferentemente ácido ortofosfórico. Los ácidos carboxílicos dibásicos y los ácidos hidroxicarboxílicos monobásicos incluyen: ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido glucónico, ácido glucurónico, ácido galacturónico y ácido ascórbico.

Preferentemente, el ácido se selecciona entre ácidos fisiológicamente compatibles, particularmente entre los ácidos fisiológicamente compatibles de los ácidos mencionados anteriormente.

Preferentemente, los ácidos carboxílicos se seleccionan entre ácidos carboxílicos dibásicos, con 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono, tales como los ácidos dicarboxílicos ácido malónico, ácido succínico, ácido pimélico, ácido fumárico y ácido maleico.

Preferentemente, los ácidos hidroxicarboxílicos se seleccionan entre ácidos monohidroximonocarboxílicos, tales como ácido láctico, y ácido polihidroximonocarboxílicos, tales como azúcares ácidos, particularmente ácido ascórbico, ácido glucurónico y ácido galacturónico.

Preferentemente, los oxiácidos inorgánicos se seleccionan entre ácido sulfúrico y ácido ortofosfórico y particularmente ácido sulfúrico.

Se prefieren especialmente derivados según la invención que presentan al menos un grupo ácido libre, es decir una función ácido capacitada para la formación de sal o una función ácido que se encuentra como sal.

Por tanto, la presente invención se refiere a derivados según la invención, en los que el ácido se selecciona entre ácidos carboxílicos dibásicos, ácidos hidroxicarboxílicos monobásicos y oxiácidos inorgánicos al menos dibásicos, particularmente entre los ácidos carboxílicos dibásicos, ácidos hidroxicarboxílicos monobásicos y oxiácidos inorgánicos al menos dibásicos mencionados anteriormente como preferentes.

Una forma de realización especialmente preferente de la presente invención se refiere a derivados según la invención, en los que el ácido hidroxicarboxílico monobásico se selecciona entre azúcares ácidos y particularmente ácido glucurónico.

Otra forma de realización especialmente preferente de la presente invención se refiere a derivados según la invención, en los que el oxiácido inorgánico dibásico es ácido sulfúrico.

Una forma de realización especialmente preferente de la presente invención se refiere a derivados según la invención, en los que el ácido se selecciona entre ácido glucurónico y ácido sulfúrico.

Preferentemente, los derivados según la invención se seleccionan entre los ésteres de los ácidos monocarboxílicos mencionados anteriormente con N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida como componente alcohol, los ésteres de los oxiácidos inorgánicos mencionados anteriormente con N-metil-N-[ (1S) -1fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida como componente alcohol y los éteres de los ácidos hidroxicarboxílicos mencionados anteriormente con N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2difenilacetamida como segundo componente... [Seguir leyendo]

1. Derivados de N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida con al menos un ácido unido, y las sales, los solvatos y profármacos de los mismos, caracterizados porque el ácido se selecciona entre ácidos carboxílicos dibásicos, ácidos hidroxicarboxílicos monobásicos y al menos oxiácidos inorgánicos dibásicos y está unido covalentemente a través del grupo 3-hidroxipirrolidino de la N-metil-N-[ (1S) -1-fenil-2- ( (3S) -3hidroxipirrolidin-1-il) -etil]-2, 2-difenil-acetamida, tratándose en el caso de los profármacos de ésteres alquílicos de derivados que presentan al menos un grupo ácido libre, o ésteres de derivados que presentan al menos un grupo hidroxilo libre.

2. Derivado según la reivindicación 1, caracterizado porque el ácido se selecciona entre ácidos fisiológicamente compatibles.

3. Derivado según la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque el derivado presenta al menos una función ácido capacitada para la formación de sal o una función ácido que se encuentra como sal.

4. Derivado según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el ácido hidroxicarboxílico monobásico se selecciona entre azúcares ácidos.

5. Derivado según la reivindicación 4, caracterizado porque el azúcar ácido es ácido glucurónico.

6. Derivado según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el oxiácido inorgánico dibásico es ácido sulfúrico.

7. Derivado según una de las reivindicaciones 1 a 6, seleccionado entre ácido 6- (1-{